一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备方法。
【背景技术】
[0002] 厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的血管紧张素II(AngiotensinII，AngII)受 体拮抗剂，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体（ATI)，通过选择性地阻断AngII与 ATI受体的结合，提高血浆肾素和血管紧张素II水平并抑制血管收缩和醛固酮的释放，从而 产生降压作用。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直 接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪通过减少血容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌 从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和降低血钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾 素-血管紧张素II-醛固酮系统，逆转与利尿剂有关钾的丢失。厄贝沙坦联合氢氯噻嗪，两 者疗效互补，能通过阻断肾素-血管紧张素II-醛固酮系统，减少血容量，氢氯噻嗪还可延 长厄贝沙坦的作用时间，厄贝沙坦能减轻或抵消氢氯噻嗪引起的血钾下降等一系列不良反 应。厄贝沙坦氢氯噻嗪片是由法国Sanofiaventis公司研制开发的治疗原发性高血压的 复方制剂，于1998年首先在法国上市，已在国内外临床应用多年，具有优异的降压效果，其 结构式为：
[0003]
G
[0004] 目前，制备制备厄贝沙坦氢氯噻嗪片的常规方法主要为湿法制粒工艺。中国专 利CN200510135308. 8公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，分散片每片含有厄贝沙坦 50-200mg，氢氯噻嗪5-20mg，药用载体选自乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烧 基硫酸钠，淀粉，矫味剂，润滑剂，其中矫味剂选自阿司帕坦，蔗糖，甜叶菊，糖精等，润滑剂 选自硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶。该专利通过对处方的筛选，确定了最佳配方组合，提高药 物的溶出速度和溶解度。然而该制备方法所需辅料较多，制备工艺复杂。
[0005] 中国专利CN201310006476. 1公开了一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物， 由活性成分和药用辅料通过湿法制粒制备成片剂或胶囊，厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1. 3-10 的重量比组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。通过氢氯噻嗪联合小剂量 厄贝沙坦，减轻糖耐量受损，预防胰岛素抵抗的生物活性，同时可以预防高血压患者的C反 应蛋白水平的升高，降低未来各种心血管发病率和死亡率。
[0006] 在厄贝沙坦氢氯噻嗪片湿法制粒的常规方法中，通常将原辅料一起混合，在制片 过程中存在如下问题：1)由于厄贝沙坦与氢氯噻嗪原料疏松、质轻，有很强的静电，易聚 团，流动性极差，过筛较困难，且与辅料难以混合均匀；2)厄贝沙坦与氢氯噻嗪混合时二者 重量相差较大，且有静电吸附作用易造成混合不均匀，氢氯噻嗪含量均匀度不合格；3)由 于厄贝沙坦疏水性强、不溶于水，压制成片后在溶出过程中，厄贝沙坦细粉易聚集而导致厄 贝沙坦不能完全溶出，溶出度一般为80% -90%，生物利用度较低。
【发明内容】
[0007] 为了克服上述现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种制备厄贝沙坦氢氯 噻嗪片的新方法。该方法先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制 粒，干燥后粉碎过筛得到预混料，然后预混料再与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合，再次湿法制 粒。
[0008] 研究表明，将厄贝沙坦与乳糖等辅料混合后进行湿法制粒，干燥后所得颗粒易于 粉碎，过80目筛所得粉末流动性好，此时与其他物料即可易于混合，但此时厄贝沙坦溶出 度稍低（80%<x彡90%)，尽管已符合质量标准要求（30min时大于80%)，但仍不能达到 市售片中厄贝沙坦的溶出度（95%-100%)。本发明将崩解剂交联羧甲基纤维素钠也加入 至厄贝沙坦，与乳糖共同湿法制粒并干燥得到预混料，经湿法制粒并干燥后所得的预混料 中的厄贝沙坦细粉流动性和可混合性增强，更易于与氢氯噻嗪混合均匀，所得片剂溶出度 >9 5 %，符合国家的药品标准。
[0009] 为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
[0010] -种厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，具体步骤如下：
[0011] ⑴原辅料处理：将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，备 用；
[0012] (2)预混料制备：将200目的厄贝沙坦与交联羧甲基纤维素钠、乳糖混合，加入适 量2. 5 %聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30)水溶液制软材，过30目筛制成湿颗粒后，干燥粉碎过 80目筛得预混料；
[0013] (3)制粒、干燥和整粒：将200目的氢氯噻嗪与预混料、微晶纤维素混合，加入适量 2. 5%PVP-K30水溶液制软材，过30目筛制成湿颗粒后，干燥，颗粒水分控制为1~2. 5%， 然后将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒；
[0014] (4)总体混合：将步骤3得到的颗粒用80目筛筛出与处方量硬脂酸镁重量相近的 细粉，与硬脂酸镁混合，然后再与步骤3得到的颗粒混合均匀；
[0015] (5)中间体检测和压片：检测氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量，压片，硬度控制为 50-80N；
[0016] (6)包衣：采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液，包衣液固含量为20%，包 衣增重约2~3% ;
[0017] (7)包装、贴标签、成品入库。
[0018] 所述的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁的 质量比为140~160:11~14:10~50:10~33:21~59:2~3。
[0019] 进一步地，所述的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、 硬脂酸镁的质量比优选为150:12. 5:50:12:23:2. 5。
[0020] 与现有技术相比，本发明选择了 200目数的厄贝沙坦、氢氯噻嗪细粉作为原料，首 先在原料细度上进行了控制；其次在制备过程中，先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝 沙坦和乳糖共同湿法制粒，干燥后粉碎过筛得到预混料，增强了厄贝沙坦细粉流动性和可 混合性，解决了现有技术中原辅料之间静电吸附、易于聚团、流动性差及过筛困难的问题， 预混料再与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合，此时厄贝沙坦更易于与氢氯噻嗪混合均匀，避免 了微粉硅胶的使用；再次先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制 粒，使得厄贝沙坦、氢氯噻嗪均与崩解剂混合充分，利于片剂的溶出，提高了厄贝沙坦、氢氯 噻嗪的溶出度。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步详细说明。
[0022] 实施例1
[0023] 处方 1 :
[0024]
[0025] 具体制备工艺如下：
[0026] (1)原辅料处理工序：将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛， 备用；
[0027] (2)预混料制备：将200目、140g的厄贝沙坦、10g交联羧甲基纤维素钠和10g乳糖 置于三维摆动混合机中混合30min，随后转入槽形混合机中，加入适量的2. 5%PVP-K30水 溶液，制粒，然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中，过30目制成均匀的湿颗粒，60度下鼓风干 燥，将干燥的颗粒过80目筛粉碎即得预混料；
[0028] (3)制粒、干燥和整粒：将200目、llg的氢氯噻嗪和21g的微晶纤维素加入到步 骤2得到的预混料中，置三维摆动混合机中混合30min，然后转入槽形混合机中，加入适量 的2. 5%PVPK30水溶液，制粒，然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中，过30目制成湿颗粒，将 湿颗粒置热循环干燥箱，于50-55°C干燥，颗粒水分控制为1-2. 5%，将干颗粒用摇摆式制 粒机过30目筛整粒；
[0029] (4)总体混合：将步骤3得到的干颗粒用80目筛筛出2g细粉，与等质量的硬脂酸 镁混合，随后将混合物与步骤3得到的干颗粒转入三维混合机，混合20min;
[0030] (5)中间体检测和压片：检测步骤4得到的混合物中氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含 量；
[0031] (6)压片：采用10mm浅凹冲，在旋转式压片机上进行压片，硬度控制为50-80N;
[0032] (7)包衣：采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液，包衣液固含量为20 %，采 用高效包衣机进行包衣，包衣增重约2-3% ;
[0033] (8)采用铝塑包装机内包装，贴标签，成品入库。
[0034] 实施例2
[0035] 处方 2 :
[0036]
[0037] 具体制备工艺如下：
[0038] (1)原辅料处理工序：将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛， 备用；
[0039] (2)预混料制备：将200目、147g的厄贝沙坦、15g交联羧甲基纤维素钠和21g乳糖 置于三维摆动混合机中混合30min，随后转入槽形混合机中，加入适量的2. 5%PVP-K30水 溶液，制粒，然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中，过30目制成均匀的湿颗粒，60度下鼓风干 燥，将干燥的颗粒过80目筛粉碎即得预混料；
[0040] (3)制粒、干燥和整粒：将200目、12g的氢氯噻嗪和29g的微晶纤维素加入到步 骤2得到的预混料中，置三维摆动混合机中混合30min，然后转入槽形混合机中，加入适量 的2. 5%PVPK30水溶液，制粒，然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中，过30目制成湿颗粒，将 湿颗粒置热循环干燥箱，于50-55°C干燥，颗粒水分控制为1-2. 5%，将干颗粒用摇摆式制 粒机过30目筛整粒；
[0041] (4)总体混合：将步骤3得到的干颗粒用80目筛筛出2. 5g的细粉，将细粉与等质 量的硬脂酸镁混合，随后将混合物与步骤3得到的干颗粒转入三维混合机，混合20min;
[0042] (5)中间体检测和压片：检测步骤4得到的混合物中氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含 量；
[0043] (6)压片：采用10mm浅凹冲，在旋转式压片机上进行压片，硬度控制为50-80N;
[0044] (7)包衣：采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液，包衣液固含