治疗病毒感染的方法
【专利说明】治疗病毒感染的方法
[0001] 本申请是2009年1月23日递交的申请号为201210080173.X，发明名称为"治疗 病毒感染的方法"的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请根据35U.S.C.§ 119 (e)要求于2008年1月25日提交的序列号为 61/023, 633的美国临时专利申请，和于2008年10月1日提交的序列号为61/101，810的美 国临时申请的优先权，每一申请的公开内容整体援引加入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 1型人免疫缺陷病毒（HIV-1)编码病毒复制所需的3种酶：逆转录酶、蛋白酶和 整合酶。用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂的联合疗法长期用于有效治疗HIV，而整合酶 抑制剂正开始起到显著的作用（参见Palella等人，N.Engl.J.Med.，338,853-860 (1998); Richman，Nature，410,995-1001 (2001))。然而，经常由于耐药性的产生、对复杂给药方案的 不顺应性、药代动力学相互作用、毒性和/或缺乏疗效而导致治疗失败。因此，亟需具有抗 HIV突变株活性、具有较少的副作用并且允许简单的给药时间的新的疗法。
[0006] 发明概沐
[0007] 本发明的第一方面在于治疗个体的人免疫缺陷病毒（HIV)和/或乙型肝炎病毒 (HBV)感染的方法（在本发明的某些实施方案中，所述个体以前未被给药用于所述HIV或 HBV感染的抗病毒活性剂），所述方法包括：以治疗所述个体的所述病毒感染以及基本抑制 所述个体对抗病毒化合物的耐药性的产生的有效量向所述个体给药本文所述式（I)_(III) 和（v)-(x)的抗病毒化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体、非对映异构体、对映异构 体或外消旋物。
[0008] 本发明的另一方面在于治疗个体的人免疫缺陷病毒（HIV)和/或乙型肝炎病毒 (HBV)感染的方法，其中作为以前向所述个体给药用于所述HIV或HBV感染的至少一种抗病 毒化合物的反应，所述个体己对至少一种抗病毒化合物产生耐药性或毒性反应，所述方法 包括：以治疗所述个体的所述病毒感染以及抑制所述个体对抗病毒化合物的耐药性的进一 步发展的有效量向所述个体给药本文所述式（i)-(iii)和（v)-(x)的抗病毒化合物，或者 其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物。
[0009] 上述方法还可以包括与所述抗病毒化合物同时向所述个体给药一种或多种其它 抗病毒活性剂。
[0010] 在上述某些实施方案中，所述个体是免疫受损的（例如由于所述病毒）。
[0011] 在上述某些实施方案中，所述病毒是HBV(在其某些实施方案中，所述个体患有暴 发性肝炎或暴发性肝功能衰竭）。
[0012] 在上述某些实施方案中，所述个体被HBV和HIV二者感染，以治疗所述HBV和HIV 二者的有效量给药所述抗病毒化合物。
[0013] 在上述某些实施方案中，所述个体在子宫内，并且向在子宫内怀有所述个体的母 亲给药所述活性化合物。
[0014] 本发明的另一方面是本文所述式（I)-(III)和（v)-(x)的抗病毒化合物在实施本 文所述的方法中的用途，和/或在制备用于实施本文所述的方法的药物中的用途。
[0015] 本发明的另一方面是药物组合物，其包含：(a)本文所述式（I)-(III)和（V)-(X) 的抗病毒化合物，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消 旋物；(b) -种或多种其它抗病毒活性剂（例如抗HIV或抗HBV抗病毒化合物）；以及（c) 药学可接受的载体。
[0016] 本文还记载了这样的发现，即本文所述的活性化合物与诸如HIV的病毒直接缔合 或结合，这使得能够将所述活性化合物递送到活性化合物否则不可进入的细胞隔室或组织 隔室（有时称为"特殊隔室（privilegedcompartment)"）中，并且将所述活性化合物用作 杀微生物剂以（例如预防性地）抑制诸如HIV的病毒的传播。还描述了实施这样的方法的 组合物和装置，以及如本文所述的活性化合物在实施这样的方法中的用途。
[0017] 在某些实施方案中，在上述方法、装置或组合物中，所述一种或多种其它抗病毒剂 可选自拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、司他夫定、扎西他滨、去轻肌苷、恩曲他滨、替诺福 韦、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、氨普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、洛 匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙査那韦、替拉那韦、马拉韦罗、恩夫韦妝和雷特格韦。
[0018] 附图简沐
[0019]图1表示用于比较目的的经受了抗逆转录病毒的患者在24周时对替诺福韦的病 毒学应答。
[0020] 图2表示与HDP-TFV(CMX157)相比的替诺福韦（TFV)的体外药效。
[0021] 图3表示与HDP-TFV(CMX157)相比的TFV的体外药效，这次HDP-TFV的IC5。乘以 100 以放大（scaling)。
[0022] 发明详沐
[0023] 关于本文所提供的说明和方法，会更加详细地描述本发明的前述方面和其它方 面。应当理解，本发明能够以不同的形式进行实施，而不应解释为限于本文所列的实施方 案。恰恰相反，提供这些实施方案以使本公开内容详尽且完整，并且会向本领域技术人员充 分表达本发明的范围。
[0024] 在本发明的说明书中所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而并非意图限 制本发明。除非上下文清楚地指出，如本发明的实施方案的描述和所附权利要求中所用的 单数形式"一种"还意图包括复数形式。此外，本文所用的"和/或"意指并且涵盖一个或多 个相关的所列项目的任意和全部可能的组合。而且，当本文所用的术语"约"涉及诸如化合 物的量、剂量、时间、温度等可测量的值时，其旨在涵盖指定量的20 %、10%、5%、1%、0.5% 或者甚至0. 1 %的变化。还应当理解，当术语"包含"和/或"包括"用于本说明书中时，其 说明存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但是并不排除一种或多种其它 特征、整数、步骤、操作、元件、组分和/或其组合的存在或增加。除非另外定义，本说明书中 所用的包括技术术语和科学术语在内的全部术语具有与本发明所属领域的普通技术人员 通常理解的含义相同的含义。
[0025] 本文所引用的全部专利、专利申请和公开整体援引加入本文。在术语有冲突的情 况下，以本说明书为准。
[0026] 本文所用的"烷基"意指含有1-30个碳原子的直链或支链的烃。在某些实施方案 中，烷基含有2-25、2-24、1-10或1-8个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1-6个碳原 子。在某些实施方案中，烷基含有1-4个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-5个碳原 子，而在其它实施方案中，烷基含有1-4或1-3个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己 基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。其 它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
[0027] 本文所用的"烯基"意指含有2-30个碳并且含有至少一个由脱去两个氢所形成的 碳-碳双键的直链或支链的烃。在某些实施方案中，烯基含有2-25、2-24、2-10、2-8个碳原 子。在某些实施方案中，烯基含有2-6个碳原子。在其它实施方案中，烯基含有2-5个碳原 子，而在其它实施方案中，烯基含有2-4或2-3个碳原子。"烯基"的代表性实例包括但不限 于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲 基-1-庚烯基、3-癸烯基等。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实 施方案进行阐述。
[0028] 本文所用的"炔基"意指含有2-30个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链 或支链的烃基。在某些实施方案中，炔基含有2-25、2-24、2-10或2-8个碳原子。在某些实 施方案中，炔基含有2-6个碳原子。在其它实施方案中，炔基含有2-5个碳原子，而在其它 实施方案中，炔基含有2-4或2-3个碳原子。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、3- 丁炔基、2-戊炔基、1- 丁炔基等。其它实例或常用取代基通过本文所述 实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
[0029] 本文所用的术语"烷氧基"意指通过氧原子连接到母体分子部分的如前文所定义 的烷基。在某些实施方案中，烷基含有1-30个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-20、 1-10或1-5个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基含有1-8个碳原子。在某些实施方案中， 烷氧基含有1-6个碳原子。在某些实施方案中，烷氧基含有1-4个碳原子。在其它实施方案 中，烷氧基含有1-5个碳原子，而在其它实施方案中，烷氧基含有1-4或1-3个碳原子。烷 氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和 正戊氧基。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
[0030] 本文所用的"氨基酸残基"意指包括键合到伯氨基（-NH2)基团、羧酸（-C00H)基 团、侧链和氢原子上的碳原子的化合物。例如，术语"氨基酸"包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在本发明中，在式I或la 中，当私为-NR'H并且R'为氨基酸残基时，N作为侧链连接到碳原子上。另外，本文所用 的"氨基酸"还包括氨基酸的衍生物，如酯和酰胺及盐，以及其它衍生物，包括具有代谢为活 性形式的药物性质（pharmacoproperties)的衍生物。其它实例或常用取代基通过本文所 述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
[0031] 本文所用的"环烷基"意指通过脱去单个氢原子而衍生自环烷烃的3-12个碳的单 价饱和环烃基或二环烃基。在某些实施方案中，环烷基含有3-8个碳原子。在某些实施方 案中，环烷基含有3-6个碳原子。环烷基可以任选地由烷基、烷氧基、卤素或羟基取代基取 代。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。
[0032] 本文所用的"杂烷基"、"杂烯基"或"杂炔基"意指例如含有一个或多个氧、硫、氮、 磷或硅原子来代替碳原子的烷基、烯基或炔基。在某些实施方案中，杂烷基含有1-8个碳原 子。在某些实施方案中，杂烯基和杂炔基独立地含有2-8个碳原子。在其它实施方案中，杂 烷基、杂烯基和杂炔基独立地含有2-5个碳原子，而在其它实施方案中，杂烷基、杂烯基和 杂炔基独立地含有2-4或2-3个碳原子。
[0033] 术语"杂环"或"杂环基"表示含有1个、2个或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原 子的3-、4-、5-、6-、7_或8-元的饱和或不饱和环。在某些实施方案中，杂环含有3、4、5或6 个碳原子。代表性的杂环基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、1，4-二噁烷基、 吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、异噻 唑基和哌嗪基。
[0034] 本文所用的术语"卤素"意指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)或碘（I)，并且术语"卤代 (halo)"意指卤素基团：氟代（-F)、氯代（-C1)、溴代（_Br)和碘代（-1)。
[0035] 本文所用的术语"卤代烷基"意指含有至少一个由至少一个卤代（卤代如本文所 定义）基团取代的碳原子的如本文所定义的直链或支链烷基。在某些实施方案中，卤代烷 基含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，卤代烷基含有1-8或1-6个碳原子。在其它实 施方案中，卤代烷基含有1-4个碳原子。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所 示的具体实施方案进行阐述。
[0036] 本文所用的术语"芳基"意指具有一个或多个芳环的单环碳环体系或二环碳环稠 环体系。芳基的代表性实例包括奧基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。除非另外指 出，术语"芳基"旨在包括取代和未取代的芳基。例如，芳基可以由一个或多个杂原子（例 如氧、硫和/或氮）取代。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施 方案进行阐述。
[0037] 通常，要通过本发明的方法进行治疗的个体为哺乳动物和灵长类个体（例如人、 猴、猿、黑猩猩）。个体可以是雄性或雌性的，并且可以是任何年龄的，包括胎儿（即在子宫 内）、新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年个体。因此，在某些情况下，个体可以是怀孕的雌 性个体。治疗可以用于任何目的，包括对以前受到感染的个体的治疗性治疗，以及对未感染 个体的预防性治疗（例如鉴定为具有高感染风险的个体）。
[0038] 如本文所用，本文所用的"人免疫缺陷病毒"（或"HIV"）旨在包括其所有的亚型， 包括HIV的A、B、C、D、E、F、G和0亚型以及HIV-2。
[0039] 如本文所用，本文所用的"乙型肝炎病毒"（或"HBV"）旨在包括其所有的亚型 (adw、adr、ayw和ayr)和 / 或基因型（A、B、C、D、E、F、G和H)。
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