非碎石性的肾结石治疗的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200680024246. 6,申请日为2006年4月27日，发明名称为"非 碎石性的肾结石治疗"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本发明要求2005年5月2日提交的美国临时申请专利序列号60/676, 757的优先 权。
技术领域
[0004] 本申请涉及非碎石性的肾结石治疗。
【背景技术】
[0005]结石是人类常见疾病，该疾病的特征为在人体通道内产生结石或"石块"。尽管已 经证明在人体的任何一个通道内都可能产生石块，但肾脏结石（肾结石，n印hrolithiasis) 和胆结石（胆管结石，cholelithiasis)是最常见的。然而，不管结石在哪形成，其通常为 非常坚硬、不能弯曲的块状物，往往会堵塞其所在的通道（如腔，lumen)。
[0006] 在尿道或肾脏中形成的结石或石块通常是由于人体微平衡遭到破坏的结果。特别 地，肾脏必须保存水分以发挥生理功能，但肾脏必须分泌水溶性低的物质。这种相反的生理 功能在人体适应饮食、气候和各种机能时必须保持平衡。由于尿液含有能抑制形成石块物 质结晶的成分，因此上述问题能在一定程度上得到缓解。但是，当尿液中的不溶性物质超饱 和时，由于分泌速度超常和/或水保存过度，则晶体开始形成并逐渐增大累积形成石块。
[0007] 尽管小的晶体很容易随尿液从肾脏排出，但较大的石块往往会从肾脏移出进入输 尿管或堵塞输尿管-肾盂结合处，造成阻塞和疼痛。尽管某些结石最终会穿过输尿管，但这 种穿过往往会造成疼痛和流血。通常，疼痛会很严重以至于需要用麻醉类药物进行控制。
[0008]可以通过药物的、机械地或外科手术的方式从肾脏或尿道中除去结石。已知的外 科手术的方法包括将柔软的篮形物（basket)从膀胱开始从输尿管的上端以逆行的方式通 过，利用该篮形物捕获石头。然而，所述篮形物需要快速捕获移除，并且仅针对中等大小的 结石效果较好。外科手术用于除去肾结石，特别是所谓的位于输尿管中的鹿角状肾结石。
[0009]另一种外科手术技术-经皮超音波碎石取出术，需要将坚硬的膀胱镜检查样设备 通过侧腹部的小切口伸到肾盂中，其中结石经小的超声换能器击碎，然后直接取出。另一种 外科手术技术是利用输尿管镜的激光碎石治疗。所有这些方法都非常复杂且费用昂贵的 (对病人来说非常痛苦），并且这些方法往往不能完全除去结石和碎片。已知的一种非介入 技术一一体外碎石，通过在病人体外发射强烈的冲击波来粉碎病人体内的结石，结石碎块 通过尿液排出体外。
[0010] 管状结构固定模（Stent)也被用来减小输尿管阻塞的压力，以确保尿液能从肾脏 排到膀胱内。人们已经意识到，在输尿管内安装管状结构固定模有助于小结石和结石碎片 在输尿管内的传输。在与管状结构固定模有关的典型治疗方法中，在输尿管到肾盂之间都 置有一条导引丝，利用推动器将中空、柔软的柱形管状结构固定模向前推进超过导线。然后 将导引丝和推动器从管状结构固定模内抽出（进而从体内移出），这样只留下开放内腔供 尿液通过。然而，由柱形管状结构固定模产生的内腔比输尿管本身还细小，只有非常小的结 石和结石沙泥能通过这样的内腔。很多情况下，结石碎块经常阻塞张开的管状结构固定模 通道。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个方面涉及到一种治疗结石的方法。在一个实施方案中，本发明涉及 利用蠕动来强制聚合物塞子通过哺乳动物的腔，从而将腔内的结石和/或结石碎片挤出。 在一个具体实施方案，该方法用来替代传统的碎石法来治疗常见结石病。而在另外一个实 施方案中，该方法在碎石治疗法后使用，用以移出这类治疗方法遗留的小的结石碎片。在某 些实施方案中，聚合物塞子通过一种或多种物理现象原位产生，如温度、pH值的改变和/或 离子相互作用。在某些实施方案中，所述聚合物塞子在穿过腔后很快溶解。
【附图说明】
[0012] 图1 :描述了向含有结石的腔中植入导管。
[0013] 图2 :描述了一个实施方案，该方案中，将聚合物置于腔中结石的上游位置。
[0014] 图3 :描述了懦动前聚合物塞子和结石的位置。
[0015] 图4 :描述了蠕动的效果（即聚合物塞子向腔的出口处移动并进而挤出结石）。
[0016] 图5 :描述了静态条件下作为浓度函数的经纯化的泊洛沙姆（poloxamer)的溶解 时间（参见实施例3)。
【具体实施方式】
[0017] 本发明的一个方面涉及到一种治疗结石病的方法。尤为重要的是本发明的方法减 小了当移出结石（例如，生化学上的凝结物如泌尿的、胆的和胰腺的结石）时对周围身体组 织造成损伤的危险，这些结石导致堵塞或可能存在于人体解剖腔中。明显地，本发明显著 改进了对结石病的治疗，同时减少了对组织造成的损伤的风险并减少了整个治疗过程的时 间。
[0018] 在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，该方法利用非组织粘附性 (non-tissue adhesive)的聚合物塞子将腔部分地或完全封闭，并利用该塞子将结石和/ 或结石碎片经贯穿腔的聚合物塞子的通道从腔中移出，借助的是作用在聚合物塞子上的自 然蠕动作用。在所述方法的一个实施方案中，该方法用来替换传统的碎石方法。在所述方 法的另一个实施方案中，该方法继碎石法之后使用从而移出该过程中产生的小碎块。在某 些实施方案中，所述聚合物塞子通过一个或多个物理现象（phenomena)原位形成，所述物 理现象如温度、pH变化和/或离子相互作用。在这些实施方案中，一些是采用双腔导管将 两种溶液注入到结石附近，所述溶液混合就会形成聚合物塞子。在某些实施方案中，在本发 明方法中使用的聚合物为反相热敏聚合物。在其它实施方案中，由于离子电荷导致的凝胶 形成可以用来形成聚合物塞子。在某些实施方案中，所述聚合物塞子在通过腔后如在膀胱 中会很快溶解。
[0019]
[0020] 为了方便起见，本发明说明书、实施例和所附权利要求中使用的术语在此汇总。
[0021] 本发明中的名词"某"和"该"是指一个或多个（如至少一个）该名词所代表的物 品。如，"某元素"是指一个或多个元素。
[0022] 术语"可逆凝胶"和"反相热敏性"是指聚合物的一种性质，其中温度一旦升高就 发生凝胶，而不是温度降低时发生。
[0023] 术语"转变温度"是指在该温度时或在某温度范围反相热敏聚合物发生凝胶。
[0024] 术语"反差增强剂（contras-enhancing) "是指在注射进入哺乳动物类受试者体内 后通过针对该物质的监视和检测方法能够被检测到的物质，所述方法例如X光照片或荧光 检测方法。反差增强剂的实例为射线透不过的物质。包括射线透不过的物质在内的发差增 强剂可以是水溶性的或不溶于水的。水溶性射线透不过的物质对实例包括甲泛葡胺、碘异 酞醇、异泛葡胺钠、iodomide钠和葡甲胺。不溶于水的射线透不过的物质包括金属和金属 氧化物如金、钛、银、不锈钢，它们的氧化物，氧化铝、氧化锆，等等。
[0025] 本发明术语"聚合物"是指由两个或更多个低聚体单元经化学结合形成的分子。所 述化学单元通过共价键连接在一起。这种在聚合物中的两个或更多个结合在一起的单元可 以是相同的，此种情况下所得聚合物称为均聚物。它们也可以是不同的，由此所述聚合物就 是不同单元的组合；这种情况下的聚合物称为共聚物。
[0026] 本发明中使用的"交联"是指当单个聚合物链通过公价键（"化学交联"）或离子 键（"离子交联"）联接在一起形成三维网状。在某些聚合物中，这种交联过程具有产生凝 胶的效果。
[0027] 本发明中使用的术语"生物相容的"是指具有生物相容性而不在组织中产生毒性 的、有害的或免疫反应。术语"非组织粘附"是指不会粘附在生物组织上的物质（如聚合物 塞子）。
[0028] 术语"泊洛沙姆"是指对称嵌段共聚物，由在其两个终端羟基都经PPG聚氧乙烯化 的核心组成，即符合交替通式（PEGKPPGKPEG)# (PEO) x-(PP0)Y-(PE0)x。每一个泊洛 沙姆名称都以任意的代码结尾，该代码与由X和Y代表的各自单体的平均数值有关。
[0029] 术语"泊洛沙胺（poloxamine)"是指乙二胺经聚烷氧化的对称嵌段共聚物，其符合 通式类型[(PEG) x- (PPG) Y] 2-NCH2CH2N- [ (PPG) Y- (PEG) x] 2。每一个泊洛沙胺名称后面都带有 任意的代码，该代码与由X和Y代表的各自单体的平均数值有关
[0030] 本发明所用术语"反相热敏性聚合物"是指室温下可溶于水但在生理温度下 至少部分水相分离的聚合物。反相热敏性聚合物包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、 Pluronic?F127、Pluronic?F68、聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚（甲基乙烯基醚）、聚 (N-乙烯基己内酰胺）以及某些聚（有机膦腈（organophosphazene))。参见Bull. Korean Chem.Soc. 2002, 23, 549-554。
[0031] 本发明所用术语"藻酸（alginic acid) "是指从不同种类的色海藻（藻纲）中得 到的自然产生的亲水性胶状多聚糖。藻酸以白色到微黄色的纤维状、多粒状、细粒状或粉末 状形式存在。它是一种主要由残基0-1，4-连接的D-甘露糖醛酸和a-1，4-连接的L-葡 萄糖醛酸组成的线性共聚物。这些单体经常排列成均聚嵌段，该嵌段由与两种酸单体交似 序列相似的区域分隔开，如下图所示：
[0032]
[0033] 这种结构单位的通式分子量为176. 13 (理论上的；真实平均值为200)。大分子的 分子量的范围是从大约10, 〇〇〇到大约600, 000 (通常的平均值）。
[0034] "藻酸钠"和"藻酸钾"是藻酸盐。举例来说，藻酸钾如下所示：
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[0036] 术语"结冷（gellan)胶"是一种由碳水化合物经假单孢菌纯净培养发酵后产生的 高分子量多聚糖胶质，随后经异丙醇回收纯化、干燥并研磨。该高分子量多聚糖主要由四糖 重复单元组成，该