一种厄贝沙坦片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种厄贝沙坦片及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 据2002年中国高血压病患病统计，目前我国成人高血压患病率已达18. 8%，全国 高血压总人数已近1.6亿。因高血压病引起的各种并发症，是引发脑血管疾病死亡的重要 原因。因此，如何有效防治高血压，减少或降低由高血压引起的各种并发症，是提高我国人 口素质，降低心脑血管疾病死亡率的重要措施。
[0003] 厄贝沙坦片为血管紧张素II(AngiotensinII，AngII)受体抑制剂，能抑制AngI 转化为AngII，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体（ATl)，对ATl的拮抗作用大于 AT28500倍，通过选择性地阻断AngII与ATl受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产 生降压作用。本品不抑制血管紧张素转换酶（ACE)、肾素、其它激素受体，也不抑制与血压调 节和钠平衡有关的离子通道。
[0004] 我国高血压药物市场潜力巨大，由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高 血压患病人数大大增加，尤其在经济逐渐发展中的北方大部地区，高血压人群仍将扩大，降 压药有较大的市场需求。
[0005]目前我国药物市场虽仍以钙拮抗剂和ACEI占主导地位，ACEI增长较快，虽然对沙 坦类药物（单剂和复方制剂）确切适应症的定位，目前只限于高血压，对其他适应症的临 床资料尚待积累，但由于沙坦类具有优良的降压效果，干咳等副反应低，患者的依从性好， 而且已有几年的临床使用基础，在医院医生中有一定的知名度。洛沙坦ELITE-2试验结果 使沙坦类新药受到重大挫折，意味着该类药物在心衰治疗方面的市场损失，但是全新的降 压机制使沙坦类药物有较好的市场切入点（如：平稳降压、副反应低、无干咳受体水平抑制 等）。
[0006] 中国专利文件CN103191076A公开一种厄贝沙坦片剂制备方法，将厄贝沙坦溶解 于氢氧化钠水溶液中，加入交联聚维酮吸附后干燥与药用辅料混合压片；该方法其目的为 了解决药物的溶出度，该方法将厄贝沙坦溶于氢氧化钠溶液，已经改变了药物的理化特 性，并产生了新的物质，在临床上可能带来其他的未知效果。
[0007] 中国专利文件CN102309456B公开了一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备 方法，其采用将厄贝沙坦溶解在有机溶媒中，加入药用辅料混合均匀，进行喷雾干燥，制备 出无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体，与润滑剂混合后压片，该方法其目的是为了解 决药物的溶出度，但由于通过高温喷雾干燥方法，可能使药物以及辅料在高温环境中造成 不稳定性因素，使厄贝沙坦的制剂有关物质不符合规定。
[0008] 由于厄贝沙坦为非溶水性药物，并现有的制剂崩解缓慢，而采用常规处方和常规 制备工艺以及辅料，难以解决药物溶出度以及人体内的生物利用度较低的技术难题。因此 寻找一种质量稳定，安全有效厄贝沙坦片处方以及辅料和制备工艺已经成为首要问题。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术的不足，本发明提供一种厄贝沙坦片及其制备方法。通过特定的辅 料与主药的配合，以及特定的配比，解决了现有药物颗粒流动性不好、药物崩解不理想、药 物溶出度低、稳定性差以及人体生物利用度不高等问题。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] -种厄贝沙坦片，由以下原料按质量份制成：
[0012]
[0013] 根据本发明，优选的，
[0014] 一种厄贝沙坦片，由以下原料按质量份制成：
[0015]
[0016] 根据本发明，进一步优选的，
[0017] -种厄贝沙坦片，由以下原料按质量份制成：
[0018]
[0019] 或者，一种厄贝沙坦片，由以下原料按质量份制成：
[0020]
[0021]
[0024] 本发明所述的厄贝沙坦片，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原 料未特别说明的均为常规市购产品。
[0025] 本发明所述的厄贝沙坦片的制备方法，包括以下步骤：
[0026] (1)将厄贝沙坦、蔗糖、蒙脱石粉碎过筛备用；
[0027] (2)将95% (w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75~80% (w/w)乙醇水溶液，备用；
[0028] (3)按照配比称取厄贝沙坦、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤（2)制得的乙 醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
[0029] (4)将步骤（3)所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗粒，备用；
[0030] (5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤（4)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。
[0031] 根据本发明，优选的，
[0032] 步骤⑴中所述的厄贝沙坦，过80~100目筛；所述的蔗糖，过110~130目筛； 所述的蒙脱石，过350~400目筛。
[0033] 步骤（3)中所述乙醇水溶液的加入量为总固物的5~10% (w/w)。
[0034] 步骤（4)中所述干燥是在45~60°C条件下干燥1~4小时；所述过筛整粒为过 16~24目筛；所述的干颗粒的水分为3% (w/w)以下。
[0035] 所述的厄贝沙坦片药物片重是0. 25~0. 30g/片。
[0036] 本发明的厄贝沙坦片安全、高效，质量可控、使用方便，该片与已有厄贝沙坦药物 相比，不论是配方还是在制备方法中都有显著的独到之处。具体为：
[0037] 1、本发明的厄贝沙坦片药物配方应用蒙脱石为崩解剂，使得厄贝沙坦片中大幅度的减 少辅料的种类和使用量，崩解时间和溶出速度显著提高，并且厄贝沙坦片稳定性好，工艺简便。
[0038] 2、本发明中加入填充剂蔗糖，其中蔗糖在厄贝沙坦片中即起到填充剂作用，又起到 粘合剂作用，其中蔗糖的加入进一步协同蒙脱石分散作用，促进厄贝沙坦片的崩解速度。
[0039] 综上所述，本发明提供了一种能够迅速崩解的厄贝沙坦片药物，极大地提高了崩 解速度，溶出度高；在确保厄贝沙坦片药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不 受影响且提高了人体生物利用度，具有重大的创新突破，市场前景良好。
[0040] 下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0041] 实验例1 :崩解剂的筛选实验
[0042] 在本发明中，崩解剂的种类与厄贝沙坦片的溶出度及生物利用度密切相关。目前， 在制剂研究过程中，最常用的的崩解剂有：羧甲基淀粉钠（CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素 (LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP)等近二十种，片剂中的崩解剂自身大多具有较强的吸 水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。通常所说的优质崩解剂是指吸水溶胀度大于5ml/g的 崩解剂，膨胀率越大，崩解效果越显著。崩解剂的选择是片剂处方设计中重要的因素之一， 研究开发性能优良的崩解剂，或根据不同的崩解剂的特性选用合适的崩解剂及改进制备工 艺，将会使研制开发的片剂具有更加优良的释药性能。
[0043] 1、对蒙脱石与羧甲基淀粉钠（CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（LHPC)、交联聚乙烯 吡咯烷酮（PVPP)、预胶化淀粉的吸水膨胀度进行试验研究；见表1。
[0044] 表Ilg样品充分吸水后的重量和体积数
[0045]
[0046] 由表1中可分析出蒙脱石的溶胀体积较大，为19. 8ml/g;稍小于羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)，大于其它的崩解剂。
[0047] 2、蒙脱石与常用崩解剂的崩解性能的比较研究；本发明采用碳酸钙制备空白模型 片，以片剂的硬度和崩解时限为考察指标，对蒙脱石的崩解性能进行试验研究：见表2。
[0048] 表2几种崩解剂硬度和崩解时间比较
[0049]
[0050]
[0051] 由表2分析出，在硬度接近的情况下，不加崩解剂时，碳酸钙空白模型片的崩解 时间在两小时以上，加入崩解剂的片剂，崩解时间明显缩短，其中交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP)崩解时间最短，而蒙脱石优于其它的崩解剂。
[0052] 由表1、2试验和研究，本发明选用蒙脱石为厄贝沙坦片的崩解剂。
[0053] 实验例2:处方筛选实验
[0054] 本片剂所拟用的辅料均为药用辅料级，针对本制剂特点并结合片剂研制经验，设计初 步筛选的处方。分别对性状、脆碎度、崩解时间、溶出度进行考察，并注意观察制备过程现象。见 表3。
[0055] 表3厄贝沙坦片处方筛选1 (单位：g)
[0056]
[0057] 制法：配制75% (w/w)乙醇溶液；
[0058] 取原辅料厄贝沙坦、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，加入粘合剂乙醇水溶液制备软材，过 20目筛制得湿颗粒；
[0059] 将湿颗粒于50±5°C条件下烘干，16目筛整粒；
[0060] 加入润滑剂硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀；
[0061] 用9mm浅凹型圆冲压片。
[0062] 对各处方进行检验，结果见下表4 :