至少包含两种通过喷雾干燥以增加制剂稳定性而得到的干粉的组合物的制作方法
【专利说明】至少包含两种通过喷雾干燥以増加制剂稳定性而得到的干 粉的组合物
[0001] 本发明涉及干粉形式的药物吸入制剂，其供用吸入器原样吸入施用并且具有高的 可递送性、可呼吸性和稳定性。
[0002] 使用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性剂施用至呼吸道、粘膜中、气管和支气管 区域中。术语气雾剂描述由气体（通常是空气）携带至治疗作用部位的颗粒或微细液滴组 成的制剂。当治疗作用部位牵涉肺泡和小支气管时，药物必须以空气动力学直径小于5. 0 微米的液滴或颗粒形式分散。
[0003] 当靶标是咽区域时，较大的颗粒更适合。
[0004] 适用于这些治疗的病症以支气管痉挛、炎症、粘膜水肿、肺部感染等为代表。
[0005] 目前，通过吸入装置得到深肺部区域中的药物施用，所述吸入装置例如：
[0006] _喷雾器，其中药物溶解或以混悬液形式分散并且以雾化液滴的形式被携带至 肺；
[0007] _粉末吸入装置，其能够将存在于吸入器中的药物以干燥微粉化颗粒的形式递送； 或
[0008]-加压吸入器，通过它药物-再次以溶液或混悬液液滴的形式-由加压罐通过在空 气中快速膨胀的惰性气体携带至深肺部区域。
[0009] 在所有这些情况中，在开发有效产品中均遇到了技术问题，它们仍然限制了药物 通过吸入施用。
[0010] 从临床观点来看，理想的吸入产品应允许患者使用不同的施用方法，因为所述吸 入器一般适合于不同类型的患者和施用状况。一般地说，喷雾器疗法普遍地为老年或儿科 患者所使用，而使用干粉或加压吸入器的疗法更适合于成年人。然而，喷雾器的应用目前仍 然被视为有效的，因为患者在休息的条件下吸入药物并且无需用力吸入，而吸入粉末需要 用力吸入。相反，在加压吸入器的情况中，必须在使吸气与装置的激活协调时服用产品，以 防止递送的颗粒对咽喉底部造成影响和无法达到肺部深处。
[0011] 由于这些原因，所以这三种类型的吸入装置中使用的吸入制剂通常基本上彼此极 为不同。
[0012] 在用于喷雾器的产品的情况中，制剂基本上由包含作为赋形剂的盐、表面活性剂 和防腐剂的溶液或混悬液构成，以确保制剂的等渗性、混悬液情况中的粒度分布的均匀性 和防止微生物污染。
[0013] 在加压制剂的情况中，组合物通常包含表面活性剂、推进剂和共溶剂。在粉末形式 的吸入制剂中，赋形剂基本上由用作载体的具有不同粒度的乳糖组成。
[0014] -些制剂或在一些情况中稳定性约束限制了吸入产品的工业化开发，并且除皮质 类固醇以外，它们基本上以全吸入形式存在，在一些支气管扩张药和抗胆碱能活性物质中， 一些施用形式在市场上无法得到。这些局限是特别重要的，因为目前的呼吸疗法利用不同 种类药物的组合作为最有效的技术，且在这方面，开发仅少量皮质类固醇-支气管扩张药 组合（其普遍以吸入粉末的形式）一直是可能的。
[0015] 关于雾化形式，让患者临时合并不同的配制的产品，它们甚至可能彼此不相容。
[0016] 从治疗观点来看，它因此受限，因为患者不能在不同条件下服用相同的药物，例如 在家中、工作中，同时在旅行和紧急情况中。在所示的不同情况中，患者可能被迫使用包含 不同活性剂的不同制剂。
[0017] 吸入产品开发过程中遇到的制剂问题中最重要的涉及与大气物质相关的化学稳 定性，其导致吸入制剂快速降解，由此减少了包含这种制剂的产品的贮存期限。
[0018] 吸入产品的稳定性特别重要，因为必须将其施用于肺部深处，同时维持其颗粒或 液滴定量渗透至其最深部区域的物理特征。对此所增加的事实是目前经批准用于吸入施用 并因此在毒性方面可被肺部组织接受的赋形剂的数量极为有限。
[0019] 文献报道了因低密度而在空气中具有高可分散性的干燥吸入粉末的实例。这些粉 末通常被配制成具有高含量的磷脂类，特别是二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC)。
[0020] 这种类型的粉末描述在专利申请US2005/0074498 Al中，其涉及低密度颗粒，具有 内部中空的形态特征，通过使用由与发泡剂组合的磷脂类构成的表面活性剂喷雾干燥而得 到）。所述中空结构被描述为发泡剂与表面活性剂磷脂的精确组合得到。该文件未描述不 使用磷脂类而得到的类似形态特征的实例。磷脂类作为表面活性剂的应用决定了得到的产 品的主要特征且尤其是与大气物质相关的敏感性和稳定性，在这种情况中它们特别受湿度 影响。此外，专利文献（US 2001/0036481 Al)显示了在一定湿度下的磷脂转化温度（Tg) 值，DPPC 41'二硬脂酰卵磷脂（DSPC) 55°C和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE) 63°C，这三种 磷脂类与肺部施用最相容。
[0021] 将所述转化温度定义为导致脂质物理状态改变所需的温度，所述的物理状态改变 为从其中烃链是平坦横卧和密集堆积的有序凝胶相到其中烃链是随机定向和流动的无序 液晶相。
[0022] 这些Tg值均远低于无定形乳糖的特征性Tg值。
[0023] 已知，Tg越接近贮存制剂的环境的温度，所述转化就越容易。还已知，在主要赋形 剂是流动且疏松填充的系统中，成分的分子流动性极高，且由此具有导致不同化学反应和 活性剂降解的倾向。
[0024] 因此，使用磷脂类生产用于吸入施用的多孔颗粒的解决方案似乎未得到与产品的 长期稳定性相关的合理科学评估的支持。
[0025] 上述专利申请，除作为吸入粉末的应用外，还描述了这些颗粒在使用推进剂气体 的吸入器装置中的应用。使用常规的喷雾器通过将颗粒分散于水或水溶液中进行这种施用 是不可能的，因为所述物质与水不相容，尤其是因其漂浮于液体表面上或缓慢地溶于其中 的倾向性。
[0026] 在所引述的专利申请中以基本上等效的方式使用"高多孔性"或"低密度"的概念。
[0027] 特别是，使用术语"密度"不是指颗粒的绝对密度，因为使用氦比重计测量的这一 结果将根据以下等式鉴定形成粉末和颗粒的固体材料的密度：
[0028] p=P/V (g/cc)
[0029] 而是指颗粒的表观密度（在一些文件中被其他人描述为"外壳密度"），考虑到了 其总体积。
[0030]由于测量每种单个颗粒的这种总体积的技术困难，所引述的专利申请涉及作为松 散体积和拍实体积的粉末体积（且随后是指密度）参数。
[0031] 专利申请WO03/0350030Al描述了用于吸入施用的药盒的制备，其考虑到了包含 通过冷冻干燥溶液制备的药物的固体干燥形式的制备。还通过实施例描述的该方法提出 了与工业化生产相关的巨大困难，尤其是不能保证活性剂的稳定性随时间的实质改善。实 际上，在冷冻干燥后，添加到制剂中的药物分散于特征在于高多孔性的赋形剂网状构造中， 其不能通过所述方法调节或改变。尽管从固体形式的快速溶出的观点来看它是有用的，但 是这种多孔性增加了药物暴露于大气物质并且损害了其稳定性。在特殊情况中，未提供有 关实施例中得到的冷冻干燥的产品的多孔性的数据，而通过间接测量得到的文献数据将包 含糖和表面活性剂的配制的冷冻干燥的片剂的表观密度（相当于粉末的堆密度）评定为在 0. 05和0. 2g/cc之间。
[0032] 专利申请CA2536319描述了通过喷雾干燥得到的药物组合物，其具有低于1%的 含水量。根据所显示的，这种极低的含水量是确保组合物的稳定性所必需的，因为粉末中超 过1%的含水量将导致药理学活性物质降解，造成组合物的效能丧失。为了降低湿度水平， 用大量甘露糖醇构成组合物，然而，其相当程度地损害了粉末的物理特征，增加了粒度并且 降低了从所用吸入装置的接口管递送的粉末的剂量。
[0033] 生产具有高可分散性的吸入粉末的问题已经通过改造包含尽可能分散的药物的 颗粒得以解决。
[0034]简言之，所用的技术是生产基本上微细颗粒（大于4.0微米的几何平均直径）的 技术，所述微细颗粒由在分子水平上分散于适合的赋形剂基质内部的少量活性剂构成，通 过喷雾干燥制备技术所述赋形剂基质能够确保形成低密度粗颗粒。
[0035] 这种制剂方法需要在配制中使用高百分比的赋形剂，但能够使组合物中包含少量 活性剂。
[0036] 由于这一原因，尽管这些组合物解决了空气动力学性能问题，但是它们没有解决 化学稳定性方面的显著问题。
[0037] 相反，使用喷雾干燥技术生产其中活性剂百分比含量高的吸入粉末在化学稳定性 方面必须被认为是有利的。在大部分情况中，考虑到呼吸疗法的常用活性剂，活性剂的这种 百分比含量太高以至于不能生产吸入粉末形式，因为构成产品的单独剂量的粉末的用量有 限。
[0038] 实际上，这种粉末用量太小以至于无法通过用于产生吸入粉末的单独剂量的任意 工业装置可再现地给药。
[0039]因此，从化学和物理学观点来看是稳定的吸入粉末的生产一定必须使所用活性剂 稳定性的需求与确保在沉积在肺部深处方面的足够气雾剂性能的需求一致。
[0040] 从化学稳定性的观点来看，理想的方法以生产包含与糖和疏水性赋形剂组合的大 量活性剂的干粉为代表，所述糖能够减少粉末颗粒中的分子流动性，且所述疏水性赋形剂 能够限制与外部环境的相互作用和粉末吸收水。
[0041] 从气雾剂性能的观点来看，相同的粉末必须以用于吸入施用的足够颗粒直径和能 够在吸入时促进颗粒解聚的组成为特征。
[0042]同时，粉末的物理组成特征的集中必须与使用装置均匀分开粉末的能力一致，所 述装置用于工业化制备单个剂量的吸入粉末形式的产品或能够从其中所包含的储存室中 抽出相对大剂量的多剂量吸入器形式的产品。
[0043] 根据所有上述考量，有利的是能够生产用于吸入应用的干粉形式的药物组合物， 其是稳定的且易于使用常用的吸入粉末用调配器施用，同时保持易于生产。
[0044] 还有利的是得到干粉形式的固