一种注射用埃索美拉唑钠及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种医药领域，尤其设及一种注射用埃索美拉挫钢及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉挫是奥美拉挫的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子累抑制剂 (PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子累减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实： 其维持胃内抑M的时间更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一 代PPI，现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
[0003]最早，应用埃索美拉挫是通过口服的方式，虽然口服埃索美拉挫能获得良好临床 效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口 服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉 挫钢适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。
[0004] 注射用埃索美拉挫钢最早是由阿斯利康制药有限公司开发，并于2005年3月首次 经抑A批准在美国上市，规格为40mg和20mg两种（均W埃索美拉挫计），随后于2009年3 月批准在国内上市，其商品名为耐信，剂型为注射用无菌冻干粉针剂，规格为40mg(W埃索 美拉挫计），适用于：（1)作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法；（2)用于口 服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃瘍出血的低危患者（胃镜下化rrest分级11c-III)。 阳0化]事实上，在实际应用过程中，医务人员经常发现注射用埃索美拉挫钢出现澄清度、 稳定性无法保证的问题，运主要与其制备方法和配制方式有关，因此，一种更加优良的制备 方法，W保证最终得到的产品，即注射用埃索美拉挫钢具有更加稳定和更加优化的性能，是 本领域迫切需要的。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述弊端，本发明提供了一种注射用埃索美拉挫钢，从其制备方法的角 度进行研究，最终获得了一种稳定性更高、配制过程出现问题少，实际应用过程中更优化的 注射用埃索美拉挫钢。
[0007]具体地，本发明的第一方面的主题是一种注射用埃索美拉挫钢的制备方法，其特 征自在于，W埃索美拉挫钢为主药，依地酸二钢、氨氧化钢为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其 中，埃索美拉挫钢与依地酸二钢的质量比为1:〇.005-0. 5,具体步骤包括：
[0008] 步骤1 :在制剂总量80-90%的30°CW下注射用水中，加入依地酸二钢，揽拌至完 全溶解；
[0009] 步骤2 :加入埃索美拉挫钢及l-5mol/L的氨氧化钢溶液，揽拌至埃索美拉挫钢完 全溶解，使体系抑为10. 5-12. 0 ;
[0010] 步骤3 :用注射用水定容，揽拌使药液混合均匀； W11] 步骤4:过滤除菌，灌装；
[0012] 步骤5 :冷冻干燥：在-50到-30°C下预冻2-4小时，然后在-15到0 °C下进行 2-12小时的一次升华，在20-40°C下进行2-12小时的二次升华，期间控制真空度不超过 0. 50mbar，最终得到所述注射用埃索美拉挫钢，其复溶后的抑值为9. 5-11. 0。
[0013] 在本发明的一个优选实施例中，所述制备方法中用到的埃索美拉挫钢与依地酸二 钢的质量比为4. 25: (0.03-0. 30)，具体地，见下表：
[0014]
[0015] 所述步骤中，所述氨氧化钢溶液的浓度优选为5mol/L。
[0016] 所述步骤5中，复溶后的抑值优选为10. 0-11. 0。
[0017] 更加优选地，所述冷冻干燥为：10-90min时间内降溫至-30°C进行预冻ISOmin， 然后ISOmin时间内升溫至-7°C进行ISOmin的一次升华，期间控制真空度为0. 15mbar， 240min时间内升溫至25°C进行360min的二次升华，期间控制真空度为0.Olmbar。
[0018] 所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制。
[0019] 另一方面，本发明的主题是一种上述所述制备方法得到的注射用埃索美拉挫钢。
[0020] 本发明所述注射用埃索美拉挫钢及其制备方法的技术方案，与现有技术相比，具 有W下优点和有益效果：
[0021] 1、本发明采用了很少量的依地酸二钢作为金属馨合剂，实现了现有技术中使用大 量的金属馨合剂所可W得到的稳定效果，进一步地减少了制备成本；
[0022] 2、本发明通过对原辅料进行微生物及内毒素的控制，减少了后期复杂的处理，仅 仅通过简单地过滤即可直接进行后续操作，像现有技术中普遍使用的超滤或活性炭除热原 处理均无需使用，因此，无需考虑运些操作所带来的进一步的影响，从而大大简化了制备方 法，并有利于保证主药的稳定性，当然也保证了证最终产品的无菌及内毒素的合格；
[0023] 3、通过本发明进一步优化的冷冻干燥过程，与现有技术相比，在对照试验中，6个 月后的各项指标的检测，包括水分、抑值、性状、溶液的澄清度、含量及有关物质等指标的检 巧。，发现本发明的结果更优，另一方面，采用-30°C预冻，从一定程度上提高了预冻溫度，从 而降低了能耗，没有影响甚至提高了产品的各项性能指标。
【附图说明】
[0024] 图1为实施例1的冻干曲线；
[00巧]图2为实施例1制得的注射用埃索美拉挫钢。
【具体实施方式】
[00%] 本发明的技术方案，即一种注射用埃索美拉挫钢的制备方法，其特征自在于，W埃 索美拉挫钢为主药，依地酸二钢、氨氧化钢为辅料，其剂型为冻干粉针剂，其中，埃索美拉挫 钢与依地酸二钢的质量比为1 :〇. 005-0. 5,具体步骤包括：
[0027] 步骤1:在制剂总量80-90%的30°CW下注射用水中，加入依地酸二钢，揽拌至完 全溶解；
[0028] 步骤2 :加入埃索美拉挫钢及l-5mol/L的氨氧化钢溶液，揽拌至埃索美拉挫钢完 全溶解，使体系抑为10. 5-12. 0;
[0029] 步骤3 :用注射用水定容，揽拌使药液混合均匀；
[0030] 步骤4:过滤除菌，灌装；
[0031] 步骤5 :冷冻干燥：在-50到-30°C下预冻2-4小时，然后在-15°C到0°C下进行 2-12小时的一次升华，在20-40°C下进行2-12小时的二次升华，期间控制真空度不超过 0. 50mbar，最终得到所述注射用埃索美拉挫钢，其复溶后的抑值为9. 5-11. 0;
[0032] 在本发明的一个优选实施例中，所述制备方法中用到的埃索美拉挫钢与依地酸二 钢的质量比为4. 25: (0. 03-0. 30)，具体地，见下表：
[0033]
[0034] 所述步骤2中，所述氨氧化钢溶液的浓度优选为5mol/L;所述步骤5中，复溶后 的抑值优选为10. 0-11. 0;更加优选地，所述冷冻干燥为：10-90min时间内降溫至-30°c 进行预冻ISOmin，然后ISOmin时间内升溫至-7°C进行ISOmin的一次升华，期间控制真 空度为0. 15mbar，240min时间内升溫至25°C进行360min的二次升华，期间控制真空度为 0.Olmbar;所述制备方法中所用的原辅料均进行微生物及内毒素的控制；
[0035] 另一方面是一种上述所述制备方法得到的注射用埃索美拉挫钢。
[0036]W下为本发明的实施例与现有技术的实施例的各个性能指标的对照实验，W进一 步对本发