填充有治疗剂制剂的中空支架的制作方法
【专利说明】填充有治疗剂制剂的中空支架 发明领域
[0001] 本发明设及待填充至支架的结构元件中的药物组合物。 阳00引发明背景
[0003] W下讨论仅意图作为背景信息W帮助理解本文公开的本发明；本部分中的任何内 容不意欲构成本发明的现有技术，也不应被理解为是本发明的现有技术。
[0004] 直到二十世纪80年代中期，对于动脉粥样硬化（即冠状动脉的狭窄）的可接受的 治疗是冠状动脉搭桥手术。虽然运种侵入性操作是有效的并已发展为具有相对高的安全性 程度，搭桥手术仍然设及严重的潜在并发症并在最好的情况下也导致延长的恢复期。 |；0005] 随着1977年经皮冠状动脉腔内血管成形术（percutaneoustransluminal coronaryangioplasty,PTCA)的出现，情况发生巨大变化。使用最初开发用于屯、脏探查的 导管技术，使可扩张球囊展开W使动脉中的闭塞区域重新开放。该操作是相对非侵入性的， 与搭桥手术相比花费的时间非常短并且恢复时间极短。然而，PTCA带来另一个问题：拉伸 的动脉壁的弹性回缩，其可能使已经完成的大部分工作变为徒劳；此外，PTCA不能令人满 意地解决另一问题：再狭窄，即治疗过的动脉的再堵塞。
[0006] 接下来的改进是二十世纪80年代中期发展的使用支架W保持PTCA后打开的血管 壁。对所有意图和目的而言，运杜绝了弹性回缩，但没有彻底解决再狭窄的问题。也就是说， 在引入支架之前，接受PTCA的患者有30%至50%发生再狭窄。支架植入术使其减少至约 15至30%，运是显著的改进，但仍比期望值多。 阳007] 在2003年引入药物洗脱支架值ES)。最初与DES-起使用的药物是细胞生长抑制 化合物，该化合物减少导致再狭窄的细胞增殖。其结果是，再狭窄降低至约5%至7%，一个 相对可接受的数字。如今，DES是治疗动脉粥样硬化的默认行业标准并且在治疗冠状动脉 之外的血管的狭窄方面，例如順动脉的外周血管成形术方面，迅速地获得青睐。
[0008] 如今所使用的DES在支架外表面上具有药物-聚合物涂层。药物包含在聚合物基 质中，确保药物固定至支架表面并允许随时间而持续递送。DES的一个局限性是器械上的 涂层中可化含有的药物的量。另一个潜在缺点是，当支架被植入时，涂层中使用的聚合物可 能导致炎性反应。取决于涂层的机械性质，其在侵犯性的递送操作过程（例如治疗巧化病 变）中或通过先前部署的支架递送DES期间可能受损。此外，必须小屯、翼翼地将DES卷曲 (crimp)到递送器械如导管的球囊上W防止损坏涂层。 阳009]DES的一些可替代物是在支架的结构元件或支撑单元（strut)中具有储库 (depot)或通道的支架或是具有一些为中空管的结构元件的支架。治疗剂或包含治疗剂的 组合物可W填充中空管或通道或储库的内部。
[0010] 对于能满足与填充支架或其它医疗器械的中空结构元件的内部相关的独特挑战 的药物制剂存在持续需求。
[0011] 发明概述
[0012] 在W下编号的段落中描述本发明的各种非限制性实施方式：
[0013] [0001]本发明的实施方式包括一种医疗器械，其中该医疗器械包括但不限于包括 器械主体，该器械主体包括但不限于至少一个结构元件，所述结构元件包括但不限于包括 管腔和至少一个进入所述管腔的开口；并且其中组合物位于该管腔中，该组合物包含但不 限于包含治疗剂和金属离子稳定剂。
[0014] [0002]本发明的实施方式包括一种方法，该方法包括但不限于，提供医疗器械，该 医疗器械包括但不限于器械主体，该器械主体包括但不限于结构元件；或者提供结构元件， 该结构元件待用于形成医疗器械的至少部分医疗器械主体，其中所述结构元件包括但不限 于包括管腔和至少一个进入所述管腔的开口；并且用组合物来填充所述结构元件的管腔， 该组合物包含但不限于包含治疗剂和金属离子稳定剂。
[0015] [0003]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通过执行包括将治疗剂、金属离子稳定剂或治疗剂和金属离子稳定剂运两者在溶 剂中溶解、分散或溶解和分散运两者的操作而形成填充组合物；执行包括将所述填充组合 物放置于所述管腔中的操作；W及执行包括将所述溶剂去除的操作。
[0016] [0004]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：将治疗剂或金属离子稳定剂或治疗剂和金属离子稳定剂运两者在溶剂中溶解或分 散或溶解和分散运两者；将填充组合物放置于所述管腔中；W及将所述溶剂去除。
[0017] [000引在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通过执行包括将治疗剂在第一溶剂中溶解或分散或溶解和分散运两者的操作而形 成第一填充组合物；执行包括将所述第一填充组合物放置于所述管腔中的操作；并且执行 包括将所述第一溶剂去除的操作；W及通过执行包括将金属离子稳定剂在第二溶剂中溶解 或分散或溶解和分散运两者的操作而形成第二填充组合物，该第二溶剂可W与所述第一溶 剂相同或不同；执行包括将所述第二填充组合物放置于所述管腔中的操作；并且执行包括 将所述第二溶剂去除的操作。
[0018] [0006]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通过执行包括将治疗剂在第一溶剂中溶解或分散或溶解和分散运两者的操作而形 成第一填充组合物；通过执行包括将金属离子稳定剂在第二溶剂中溶解或分散或溶解和分 散运两者的操作而形成第二填充组合物，该第二溶剂可W与所述第一溶剂相同或不同；执 行包括将所述第一填充组合物与所述第二填充组合物混合的操作；并且执行包括将所述第 一溶剂和所述第二溶剂去除的操作。
[0019] [0007]在一些实施方式中，如在段落[0002]的实施方式中，填充管腔包括但不限 于包括：通过执行包括将治疗剂在第一溶剂中溶解或分散或溶解和分散运两者的操作而形 成第一填充组合物；通过执行包括将金属离子稳定剂在第二溶剂中溶解或分散或溶解和分 散运两者的操作而形成第二填充组合物，该第二溶剂可W与所述第一溶剂相同或不同；执 行包括将所述第一填充组合物与所述第二填充组合物混合的操作；并且去除所述第一溶剂 和所述第二溶剂。
[0020] [000引在一些实施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶剂或除去所 述第一和第二溶剂中的至少一种包括执行包含使所述溶剂蒸发的操作。
[0021] [0009]在一些实施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶剂或除去所 述第一和第二溶剂中的至少一种包括使所述溶剂蒸发。
[0022] [0010]在一些实施方式中，如[0003]-[0007]中的任意段落，除去溶剂或除去所 述第一和第二溶剂中的至少一种包括冷冻干燥。
[0023] [0011]在一些实施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶剂或所述第 一和第二溶剂的至少一种是非极性溶剂。
[0024] [0012]在一些实施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶剂或所述第 一和第二溶剂的至少一种具有不大于16 (MPa) 1/2的溶解度参数。 阳0巧][0013]在一些实施方式中，如[0003]-[0010]中的任意段落，所述溶剂或所述第 一和第二溶剂中的至少一种包括但不限于包括选自正己烧、正庚烧、辛烧、癸烧、乙酸、丙 酸、二异丙酸、下基酸、二异下酬和其组合的溶剂。
[00%] [0014]在一些实施方式中，如[0001]-[0013]中的任意段落，所述医疗器械是支 架。
[0027] [001引在一些实施方式中，如[0001]-[0014]中的任意段落，所述医疗器械的器 械主体是生物稳定的。
[0028] [0016]在一些实施方式中，如[0001]-[001引中的任意段落的实施方式中，所述 医疗器械的器械主体由生物稳定的金属形成。
[0029] [0017]在一些实施方式中，如在段落[0016]的实施方式中，所述生物稳定的金属 为31化不诱钢、CoNi、MP35N、CoCr心605、尔吉洛伊合金（elgiloy)、儀铁合金（nitinol) 或化Pt化。
[0030] [001引在一些实施方式中，如在段落[0017]的实施方式中，所述生物稳定的金属 是MP35N。
[0031] [0019]在一些实施方式中，如[0016]-[001引中的任意段落，所述器械主体的至 少一个结构元件的管腔的壁不是电抛光的。
[0032] [0020]在一些实施方式中，如[0016]-[001引中的任意段落，所述医疗器械的结 构元件的管腔的壁的电抛光程度小于支架的外表面。
[0033] [0021]在一些实施方式中，如在段落[0019]或[0020]的实施方式中，医疗器械 的结构元件的管腔的壁可W释放比所述医疗器械的结构元件的外表面多至少20%、多至少 50%、或多至少200%的金属离子，但是不超过多5000%的金属离子。
[0034] [0022]在一些实施方式中，如[0001]-[0021]中的任意段落，所述金属离子稳定 剂包括但不限于包括金属馨合剂。
[0035] [0023]在一些实施方式中，如在段落[0022]的实施方式中，所述金属馨合剂 选自乙二胺四乙酸（邸TA)、邸TA二钢巧、抗衡离子为钟的邸TA、抗衡离子为锭的邸TA、 抗衡离子为季锭化合物的邸TA、2, 3-二琉基-1-丙横酸、二琉基班巧酸、二琉基丙醇、甲 横酸去铁胺、a-硫辛酸、次氮基S乙酸醋、青霉胺、硫胺四氨慷基二硫化物（thiamine tetr址7化〇化计disulfide)、去铁酬、地拉罗司（deferasirox)、曲酸、二麟酸盐和 3, 4-径基化晚簇酸；该3,4-径基化晚簇酸包括但不限于3-径基-4-化晚簇酸、4-径 基-3-化晚簇酸、1，6-二甲基-4-径基-3-化晚簇酸和4-径基-2-甲基-3-化晚簇酸；W 及其组合。
[0036] [0024]在一些实施方式中，如在段落[0022]的实施方式中，所述金属馨合剂选 自抗坏血酸钢，去铁胺，苹果酸，巧樣酸，班巧酸，苹果酸、巧樣酸和班巧酸的钢盐、巧盐和 儀盐，feralex-G，氯舰径哇，姜黄素，表儿茶素和3-径基-4-化晚酬的衍生物；该3-径 基-4-化晚酬的衍生物包括但不限于3-径基-4-化晚簇酸、4-径基-3-化晚簇酸、1，6-二 甲基-4-径基-3-化晚簇酸和4-径基-2-甲基-3-化晚簇酸；W及其组合。
[0037] [002引在一些实施方式中，如[0001]-[0024]中的任意段落，所述金属离子稳定 剂包括但不限于包括沉淀剂。
[0038] [0026]在一些实施方式中，如在段落[002引的实施方式中，所述沉淀剂选自硬脂 酸、月桂酸、癸酸和辛酸；化及其钢盐、巧盐和儀盐。
[0039] [0027]在一些实施方式中，如[0001]-[0026]中的任意段