一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于粘贴至人体口腔粘膜以持续释放药 物的曲安奈德口腔粘贴片。
【背景技术】：
[0002] 阿弗他溃疡又称口腔溃疡、阿弗他口炎、口疮，该病多数发生在20岁~50岁之间， 患病率高达20%，居口腔粘膜病的首位，周期性复发但又有自限性，为孤立的圆形或椭圆形 的浅表性溃疡。溃疡愈合后，往往经过一定间歇期复发。由于发病时有明显灼痛感，尤其是 饮水进食时异物接触溃疡面更能加重疼痛，所以对患者的生活质量有程度不等的影响。
[0003] 口腔溃疡局部治疗的药物剂型可分为3类：液体制剂（各种漱口液、喷剂）如西瓜 霜喷剂、半固体制剂（软膏、糊剂、凝胶类）如曲安奈德口腔软膏和固体制剂（散剂）如口 腔溃疡散。它们是将药物粉碎成末直接涂敷于创面或将药物溶于蒸馏水、生理盐水、软膏或 凝胶、明胶等载体中再作用于创面。但这些剂型存在以下问题：①不能在溃疡部位长时间滞 留；②无法有效控制药物的释放；③容易被唾液稀释、并且不能使溃疡部位免受机械性刺 激之苦。与此相比，膜剂（如蜂胶口腔膜）是国内近年来发展的药物新剂型，它是将药物均 匀地分散在具有粘性的成膜材料中，在口内遇唾液后紧密粘附于患处，但该剂型作用患处 保留时间短，易被唾液、吞咽影响。
[0004] 目前市场上流通的粘贴片，因携带使用方便、能延长药物在给药部位的滞留时间 等优点而备受欢迎。
[0005] 用于治疗口腔溃疡的粘贴片主要有抗生素（甲硝唑口腔粘贴片和氨来咕诺口腔 贴片）以及糖皮质激素（醋酸地塞米松口腔粘贴片）两大类，其中以局部应用糖皮质激素 治疗口腔溃疡的应用范围最广：
[0006] 甲硝唑口腔粘贴片的辅料组成为卡波姆、羟丙甲基纤维素、倍他环糊精、碳酸氢 钠、薄荷脑、糖精钠、滑石粉、硬脂酸镁。专利CN200610085204. 5公布其制备方法为甲硝唑 与辅料通过制粒压制成单层片，该产品的缺点是厚度大、不适感强、双向黏贴。
[0007] 氨来咕诺口腔贴片的辅料组成为分为两层，其中含药层为：糊精、卡波姆、硬脂酸 镁、维生素B2 ;保护层：二氧化钛、柠檬黄、聚丙烯酸树脂。专利CN200410072221. 6公布其 制备方法为先将原料与含药层辅料混合制粒压制成单层片，再通过喷膜机将保护层喷涂在 一面药片上，该产品的缺点是喷涂保护层时易喷涂不均将含药层裸露、且因保护层喷涂的 是一层薄膜，在使用时因整体片很薄，易碎。
[0008] 醋酸地塞米松口腔粘贴片（意可贴）目前约占口腔溃疡用药市场的30%，其处方 组成分为含药层：醋酸地塞米松辅料：卡波普，糊精，硬脂酸镁；保护层：丙烯酸树脂，二氧 化钛，核黄素，邻苯二甲酸二辛酯。专利CN00132507. 8公布其制备方法为先将原料与含药 层辅料混合制粒压制成单层片约40mg，再通过喷膜机将保护层喷涂在一面药片上。该药 品同样具有易碎、保护层喷涂不均等缺点。同时，该产品中使用到了邻苯二甲酸二辛酯高达 0. 8mg/片作为增塑剂，研究表明该增塑剂对人类健康存在很大的慢性毒性，从2007年1月 16日期，欧盟限制玩具和儿童护理用品中使用该产品含量的指令。此外，意可贴禁用于青光 眼患者，且其规格为〇.3mg。
[0009] 发明一种曲安奈德口腔粘贴片，克服上述粘贴片的缺点，是很有必要的。
【发明内容】
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[0010] 本发明提供了一种制备曲安奈德口腔粘贴片制备方法。
[0011] 本发明曲安奈德口腔粘贴片，其辅料主要是以羟丙基纤维素为缓释材料、卡波姆 为高分子粘附基剂，对口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨胀，覆盖在患者病变部位形成柔软的 薄膜，对患处起保护作用，缓解接触性疼痛。另外，具有物理摩擦不易分离，同时，本发明曲 安奈德口腔粘贴片能在患处释放3小时左右（两餐之间），避免进食对给药的影响。
[0012] 本发明曲安奈德口腔粘贴片，是通过将含药层与支持层分开制粒，再通过双层压 片机压成为双层片，药片不易碎，携带方便，增加了病人的顺从性。且该产品使用的激素量 是意可贴的1/12,因此，曲安奈德口腔粘贴片是更为安全且有效的口腔溃疡局部治疗药物。
[0013] 本发明的另一目的是制得的曲安奈德口腔粘贴片能缓慢释放药物，并且人体内外 的生物利用度有相关性。
[0014] 本发明曲安奈德口腔粘贴片粘附力达到150g以上、粘附时间在150min以上，说明 本发明曲安奈德口腔粘贴片粘附力强。
[0015] 本发明曲安奈德口腔粘贴片每片在1、2、3小时的在人工唾液中的释放量分别为 标示量的30%~55%、60%~85%、85%以上。说明本发明曲安奈德口腔粘贴片能在患处 释放3小时左右（两餐之间），避免进食对给药的影响。
[0016] 上述有益效果见实施例8, 9,10。
[0017] 本发明的优点在于：
[0018] ①本品为双层片，含药层其辅料是以羟丙基纤维素、卡波姆为主要成份的高分子 基剂，对口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨胀，覆盖在患者病变部位形成柔软的薄膜，对患处 起保护作用，缓解接触性疼痛。
[0019] ②能控制药物的释放，释放3小时左右（两餐之间），避免进食对给药的影响。
[0020] ③支持层在使用时避免了与非创伤面的接触。
[0021] ④为片剂，不易碎，患者携带使用方便。
[0022] ⑤曲安奈德为难溶性药物，将原料曲安奈德进行微粉化后增加药物的溶解性。
[0023] 本发明是通过如下技术方案实现：
[0024] 本发明的曲安奈德口腔粘贴片是一种双层片，由含药层与支持层组成。
[0025] 含药层包括活性成分曲安奈德、填充剂、缓释骨架材料、粘性基质、润湿剂及润滑 剂。
[0026] 其中缓释骨架材料的重量比占含药层20% -40% ;粘性基质的重量比占含药层 5% - 20%〇
[0027] 其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包 括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；缓释骨架材料选 用羟丙甲纤维素；粘性基质选用卡波姆。
[0028] 支持层包括填充剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、着色剂。
[0029] 其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或数种；润滑剂包 括二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或数种；润湿剂选用乙醇；粘合剂包括聚乙 烯吡咯烷酮、乙基纤维素；着色剂选用柠檬黄色靛。
[0030] 本发明说述的制备曲安奈德口腔粘贴片的方法如下：
[0031] 1)将曲安奈德进行微粉化，使其D90在10 ym以内，其余辅料过80目筛备用。
[0032] 2)含药层制粒：称取含药层处方量的曲安奈德与处方量填充剂以等量递加的方 法混合、而后加入缓释骨架材料混合均匀，用乙醇制软材，24目筛整粒。将所制得颗粒放入 烘箱中以50°C -60°C烘干，24目筛整粒。并加入处方量粘性基质、润滑剂混合均匀，备用。
[0033] 3)支持层制粒：粘合剂的制备：将处方量的色靛加入到含粘合剂的水溶液中作 为粘合剂。称取处方量的填充剂，置于湿法制粒机中，加入粘合剂制软材，24目制粒，并于 50°C -60°C的烘箱中烘干，24目筛整粒，最后加入处方量润滑剂混合均匀，备用。
[0034] 4)中间体的检测：将两种颗粒取出做水分测定，并做含药层的含量测定。
[0035] 5)压片：先调节好含药层的片重，再调整整片的片重，用双层压片机压成双层片。
[0036] 因曲安奈德为难溶性药物且产品的规格较小，为25 y g/片，对粒径的控制增加药 物在溃疡处的释放。此外，采用等量递增及湿法制粒工艺是为了保证药物能混合均匀。该 工艺简单、可重复性高，制备出来的样品稳定性好，便于工业化生产。
[0037] 本发明的曲安奈德口腔粘贴片直接用唾液润湿指尖，将双层片的着色面（黄色支 持层）固定在指尖上，将白色面（含药层）朝向患处贴上，应尽量覆盖整个患处，用指尖