用于产生吸入喷雾的喷雾发生器的制造方法
【专利说明】用于产生吸入喷雾的喷雾发生器
[0001]本发明涉及一种用于产生吸入喷雾(inhalat1n aerosol)的喷雾发生器，一种包括这种喷雾发生器的吸入器，以及一种测试这种喷雾发生器的方法。
[0002]用于产生吸入的喷雾的喷雾发生器可用于，例如，对人体肺部输送药物。
[0003]用于产生喷雾的喷雾发生器包括壳体，在壳体中设置吸入管道。在吸入管道中设置喷嘴，以将一定量的吸入液体喷入吸入管道中。在吸入管道中，吸入液体与空气或与另一种设置于吸入管道中的气体或气体混合物混合，以形成喷雾，然后，喷雾在离开开口处离开喷雾发生器以由使用者(例如患者)吸入。WO 2008/138936描述了一种计量剂量(metereddose)的液体吸入装置。
[0004]在用于产生液体吸入喷雾的装置中，几个因素可能起作用。
[0005]首先，将把药物分配在具有可吸入尺寸和小尺寸分布的液滴中，以允许液滴在使用者的肺部中有效地扩散。通常，小尺寸分布使得能够锁定肺部(lung targeting)并使得能够更有效地扩散和沉积在使用者的更深的肺部区域中。
[0006]第二，将药物在上呼吸道(特别是口部和喉部)中的沉积减到最小，因为这种沉积可能无法有效地吸收。
[0007]第三，限制药物在吸入装置本身中的保留，以将吸入装置的损耗减到最小并防止其污染。
[0008]第四，需要将颗粒尺寸分布和从吸入装置释放的喷雾剂量(传递给使用者的药物)的变化减到最小，以获得对使用者的可靠给药。许多因素可对传递给使用者的剂量产生影响，例如但不限于:液滴尺寸的变化，吸入装置中的沉积量(保留损耗)的变化，口部和喉部区域中的沉积量的变化，吸入空气速度的变化或每次给药的药物剂量的变化，等等。
[0009]总而言之，尽管进行了许多努力，但是，在将一定量的药物有效地传递至肺部的各个区域方面，现有的液体吸入装置似乎对药物的量仍提供非常宽的范围，限制了药物的治疗指数及其疗效。
[0010]本发明的一个目标是，使得能够基本上恒定地将液体吸入喷雾传递至肺部中。
[0011]为了实现此目标，根据本发明的一个方面，提供了一种用吸入液体产生吸入喷雾的喷雾发生器，该喷雾发生器包括:
[0012]吸入管道，用于将空气引导至使用者的口部，以及
[0013]喷嘴，布置为将吸入液体喷入吸入管道，
[0014]-其中，该喷嘴布置为产生沿着液滴串扩散路径扩散的吸入液体的瑞利液滴串(Rayleigh droplet train)，并且其中，吸入管道包括:
[0015]-至少两个第一孔口，每个第一孔口都具有排放方向，在该排放方向上，相应的第一气流从相应的第一孔口排出，第一孔口的排放方向指向液滴串扩散路径，该至少两个第一孔口配置为提供相应的从相应孔口沿着相应排放方向流至液滴串扩散路径的第一气流，以在液滴串扩散路径中彼此相互作用。
[0016]发明人已经设想到，根据本发明的喷雾发生器允许在不同的吸入空气流量下改变颗粒尺寸，以使得在这些不同的吸入速度下能够具有基本上恒定的肺部剂量，如将在下面更详细地说明的。此外，将部分更详细地说明在喷雾被吸入肺部的过程中起作用的第一部分原则。
[0017]吸入装置的使用者可舒适地吸入一定体积的空气，例如I升至1.5升。在例如60升每分(Ipm)，即1000ml/s的吸入流量或空气流量下，使用者或患者在1.5秒内吸入1.5升。在例如30升每分(500ml/s)的中等空气流量下，使用者或患者在3秒内吸入1.5升。在可认为是用于潮式呼吸(tidal breathing)的正常气流速度的15升每分(250ml/s)的低气流速度下，使用者或患者在6秒内吸入1.5升。对于液体吸入装置，更长的吸入时间可能是有利的，因为喷雾发生器在相同的液体流速下可对肺部传递更多的液体药物。
[0018]所吸入的空气的速度以及由此的吸入持续时间，由吸入器的气流阻力和使用者产生的吸入负压分布决定。发明人通过对不同气流阻力吸入的健康志愿受试者进行的广泛研究，已经表明，如果吸入装置具有中阻力至高阻力，那么使用者可更舒适地吸入更长的时间。发明人已经对中气流阻力至高气流阻力(_2kPa低压下151pm的气流，4kPa低压下151pm，以及6kPa低压下151pm)进行了广泛的可用性研究。在2kPa低压下151pm的气流阻力下，研究中的90%的健康志愿受试者以1lpm和201pm之间的平均吸入气流速度吸入了 I升和1.5升之间的量。
[0019]如上所述，液滴尺寸分布和空气速度的吸入速度在吸入液体在使用者肺部的多个区域中的沉积方面起作用。吸入速度越高，液滴将越可能无法遵循所吸入的喷雾在使用者的口部、喉部和喉头中的弯曲，导致一部分液滴沉积在这些地方而无法到达肺部。液滴尺寸越小，吸入液体可更深地穿透入肺部的更深的区域，且可更好地吸收吸入液体。
[0020]当吸入液体由例如瑞利区域(Rayleigh regime)中的平孔口喷嘴(在本文献中也叫做瑞利喷嘴RN)产生时，液滴可具有大约是喷射直径的两倍的初级液滴尺寸(瑞利勋爵 J.W.Strutt，射流的不稳定性(On the instability of jets.)，Proc.London Math.Soc.10:4-13(1878))。这可允许产生具有限定尺寸和低尺寸分布的初级液滴(也叫做单分散型喷雾)。该液滴使瑞利喷嘴具有向前的速度。然而，在空气中喷射的位于液滴串前面的液滴会损失部分其向前的速度，而后面的液滴位于它们的滑流中，因此损失较少的速度且然后并入其中。这种合并效果会增加平均液滴尺寸和尺寸分布。不管喷嘴是否在瑞利区域中操作，大部分都取决于吸入液体压力、喷嘴直径和吸入液体粘度。当使用I微米和5微米之间的喷嘴直径时，喷嘴将在瑞利区域中操作。因此，在一个实施例中，在瑞利区域中操作的喷嘴，由具有I微米和5微米之间的直径的喷嘴形成。
[0021]根据本发明的喷雾发生器可进一步包括用于加压吸入液体的加压装置，加压装置具有排入喷嘴的出口。为了使喷嘴在瑞利区域中操作，加压装置可配置为将吸入液体加压至在2巴至60巴之间的范围中的压力。
[0022]发明人已经认识到，可通过将液滴喷入出现湍流的气流中，来减少离开瑞利喷嘴的液滴的合并。当离开瑞利喷嘴时，液滴在喷射液滴的方向上具有向前的扩散速度。湍流可将液滴从它们的扩散路径甩掉，同时在很大程度上保持其扩散速度，使得可保持喷雾的主要扩散方向并同时减少合并。
[0023]发明人已经认识到，可通过在液滴串扩散路径中彼此相对的方向上的至少两个彼此相互作用的第一气流来获得这种类型的湍流。该湍流可形成基本上同质的湍流。该湍流可将液滴有效地从其扩散路径“甩掉”，以避免经由相同出口喷射的连续液滴合并。
[0024]该瑞流有效地是尽可能同质的，避免较大的祸流(eddy)或旋祸(vortice) 0众所周知的，具有高速梯度的空气喷射具有高湍流含量，然而，相对气流似乎以最小的平均增速增加了湍流，从而，根据本发明的一个方面，沿着液滴串路径产生具有高同质湍流含量的空气且没有增加(或较少增加)平均喷雾速度。优选地，最小的长度规模(也叫做柯尔莫戈洛夫长度规模(Kolmogorov’s length scales))与液滴串中的液滴是相同的大小等级或比液滴串中的液滴的大小等级小，以在液滴和湍流空气之间产生最大相互作用，以防止合并。喷雾的整体平均速度可能仍比一开始产生同质湍流的第一喷射(第一孔口)的速度低得多。
[0025]如上所述，吸入喷雾在口部、喉部和肺部中的沉积趋向于取决于液滴尺寸和吸入流量。通常已经是已知的并已经观察到，上呼吸系统(口部、喉部等)中的沉积量与(T2*Q成正比，其中，d是液滴的直径，Q是吸入流量。因此，吸入流量的变化趋向于导致肺部沉积量或肺部剂量的变化。
[0026]此外，在产生多个(例如平行的)喷射液滴串的多个喷嘴开口(例如，布置为一行矩阵结构)的情况中，所获得的湍流可能趋向于避免来自不同液滴串的液滴由于不同液滴串之间的低压而侧对侧地碰撞，这可能导致增加液滴尺寸的合并效果。
[0027]吸入液体的沉积趋向于取决于液滴尺寸分布和吸入流量。液滴尺寸d越大，口部、喉部等中的沉积量可能越大。可观察到这种沉积量对液滴尺寸的二次相关性。吸入流量越大，液滴尺寸可能越大。特别地，已经观察到，上呼吸系统(口部、喉部等)中的沉积量因此可与d~2*Q成正比，其中，d是液滴的直径，Q是吸入流量。因此，将液滴尺寸保持较小可减小沉积量(由此增加所给药的剂量)，然而，将液滴尺寸保持减小会使沉积量保持强烈地依赖于吸入空气流量:流量越大，上呼吸道中的沉积量可能越大，(甚至在较低的、相对恒定的液滴尺寸下)这可能导致使用者的喉部、口部等中的沉积量的相对较大的变化，从而导致使用者之间实际的肺部剂量的变化，以及对同一