一种含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，设及一种药物外用缓释透皮制剂，尤其 设及一种含有雷米普利的外用缓释透皮制剂及其应用。
【背景技术】
[0002] 雷米普利是一个前体药物，经胃肠道吸收后在肝脏水解生成雷米普利拉一具有活 性的、强效和长效的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。服用雷米普利会导致血浆肾素活性 的升高，和血管紧张素II及醒固酬血浆浓度的下降。因为血管紧张素II的减少，ACE抑制剂 可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。有证据显示，组织 ACE，尤其是血管系统一而不是循环中的ACE，是决定血流动力学效应的主要因素。
[0003] 同激肤酶II一样，血管紧张素转化酶也能降解缓激肤。有证据显示，雷米普利拉 引起的ACE抑制，对激肤释放酶-激肤-前列腺素系统能产生某些效应。有人推测运一机 制参与了雷米普利的降压和代谢作用。
[0004] 高血压患者服用雷米普利后邸位和立位血压均下降。在服药后的1-2小时内就产 生明显的降压效应；峰值效应出现在服药后的3-6小时；已显示治疗剂量的降压效应至少 可W维持24小时。
[0005] 在一大样本终点研究（HOPE)中，和安慰剂比较，雷米普利显著地减少脑卒中、屯、 肌梗死和/或屯、血管病死亡的发生率。研究证实，运些有益的效应大部分出现在血压正 常的患者，通过使用标准回归分析技术显示，只有部分的有益效应是由于相对轻微的血压 下降所致。10mg剂量是目前已批准的最大安全剂量，并且运一剂量被认为是完全阻断肾 素-血管紧张素-醒固酬系统效应最可能的剂量，运一点已在先前进行的剂量-范围研究 (SECURE，HEART)中得到证实，册阳试验的研究者也采用了运一剂量。此研究和其它一些研 究共同提示，ACE抑制剂如雷米普利对屯、血管系统可能具有其它的直接效应，运些效应可 能包括括抗血管紧张素II介导的缩血管效应，抑制血管平滑肌增生和斑块破裂，增强血管 内皮功能，减轻左室肥厚和促进纤溶。对糖尿病患者可能有其它效应，如对膜岛素清除和膜 腺血流的影响。
[0006] 在鼠、兔和猴身上进行的生殖毒理学研究没有发现任何致崎作用。无论雄性还是 雌性鼠身上都没有发现对生殖能力的损害。妊娠和哺乳期间的雌鼠，每日给予50mg/kg或 更大剂量的雷米普利，会使后代产生不可逆的肾脏损害（肾孟的扩张)。
[0007]雷米普利适用于：（1)原发性高血压；（2)急性屯、肌梗死（2-9天）后出现的 轻到中度屯、力衰竭（NYHAII和III) ;(3)非糖尿病肾病患者（肌酢清除率<70ml/ min/1. 73m2，尿蛋白>Ig/天），尤其是伴有动脉高血压的患者；（4)在屯、血管危险增加的 患者，如明显冠屯、病病史、糖尿病同时有至少一个额外危险因素、外周动脉闭塞性疾病或者 脑卒中，降低屯、肌梗死、脑卒中或者屯、血管死亡的可能性。
[0008] 现有国内外上市的雷米普利制剂均为口服制剂。雷米普利口服给药后能被迅速地 从胃肠道吸收，在1小时之内即可达到血浆峰浓度。其活性代谢产物一雷米普利拉的峰值 血浆浓度出现在用药后的2-4小时W内，之后血浆峰浓度W多相方式下降。一般口服用药， 存在着血药浓度不稳，服药的个体不同，同样剂量而效果不同，而且口服制剂的依从性（顺I 从性）差，特别对于特殊患者很难做到按时服药，更限制了雷米普利的治疗应用。因而迫切 希望开发改善上述缺陷的新剂型的替代性药物。
[0009] 本发明的含雷米普利的外用缓释透皮贴剂释药均匀，作用溫和而持久，极大地减 少任何口服抗高血压制剂必然出现的血压变异性或波动性，使血压长期稳定控制较易成为 现实，且本发明的外用缓释透皮制剂由于其症状性副作用较口服片剂明显减小，消除了口 服药易引发的刺激性干咳、消化道不良反应，如口渴、口腔炎、便秘、腹泻、恶屯、及呕吐、胃 痛、上腹不适，从而显著地提高了治疗依从性。
[0010]
【发明内容】
[0011] 本发明为改变雷米普利原有的口服给药途径，发明一种全新的、W雷米普利缓释 透皮贴片新剂型为药物载体、通过皮肤给药的新的给药途径和方法。
[0012] 本发明的目的在于，克服现有技术中雷米普利口服治疗高血压时因存在波峰和波 谷现象而产生的血药浓度波动大，从而导致降压效果不稳定，难W实现高血压患者最理想 的平稳降压的治疗效果，不能在长时间内使药物W接近恒定的速率进入人体内的缺点的问 题。提供一种长效、经过皮肤吸收的、起效迅速而降压效果均衡、稳定的比较理想的平稳降 压效果，患者顺应性好，携带和使用方便的含有雷米普利药物的外用缓释透皮贴剂。
[0013] 本发明的另一个目的，是提供一种该外用缓释透皮贴剂的制备方法。
[0014] 本发明的目的通过下述技术方案实现： 本发明含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂，有效成分为雷米普利，本发明不限于任何 雷米普利和/或其盐的具体形式，并且药物即可作为游离碱也可作为药学上可接受的盐而 被使用。在后一情况下，通常优选马来酸盐。然而，也可使用得自有机和无机酸的其它盐。
[0015] 发明人惊奇地发现，本发明制备的雷米普利缓释透皮贴剂经过人离体皮肤的体外 透皮试验测定，其透皮速率最大可W达到每天1. 64mg/10cm2,按照雷米普利口服制剂日用 量1. 25~5mg计算，仅需每天1贴8cm2~30cm2的贴片即可达到持续最大日给药剂量治疗的目 的，不同的用药剂量可W通过调节贴片面积很容易实现。
[0016] 本发明含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂，每平方厘米含雷米普利的量为 0. 3~2. Omg，其中优选0. 3~1. 5mg，更优选0. 5~1. Omg ; 本发明含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂，应用于人体皮肤的透皮量为每日 1. 0~15. Omg,优选1. 0~10. 0 mg。
[0017] 本发明的含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂，还包括适量的医学上可接受的赋形 剂。
[0018] 本发明的含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂，其制备方法为：将雷米普利与适宜 的高分子黏性材料或压敏胶、透皮促进剂等辅料混合，涂于背衬材料上，加热烘干，再覆盖 上保护层，按需要尺寸切割，包装，即制成含雷米普利的外用缓释透皮贴剂。其特征在于：雷 米普利占外用缓释透皮贴剂的5. 0%-25% (W/W)，更优选8. 0%~20. 0%(W/W)。
[0019] 本发明的的雷米普利外用缓释透皮贴剂，其中所述高分子黏性材料或压敏胶，可 w为水溶性丙締酸压敏胶、脂溶性丙締酸压敏胶，也可w为有机娃类压敏胶、聚丙締酸醋压 敏胶、聚异下締压敏胶。
[0020] 本发明提供了一种雷米普利通过皮肤给药的新的给药方法。
[0021] 本发明还提供了一种雷米普利通过皮肤给药的新的给药方法用于治疗高血压的 用途。
[0022] 本发明所述的外用缓释透皮贴剂，其背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处 理后的PET膜，含药粘胶层由雷米普利、压敏胶和促透剂等构成。
[0023] 所述压敏胶为聚丙締酸醋类、聚异下締类、娃橡胶类等；促透剂为氮酬类、丙二醇、 油酸、=乙酸甘油醋、肉豆違酸异丙醋等物或其两种W上的混合物。
[0024] 本缓释透皮贴剂可W做成长方形、正方形、圆形、楠圆形、=角形或两种W上图形 的组合的各种形状；缓释透皮贴剂的制备工艺为涂布成型工艺或挤压成型工艺；缓释透皮 贴剂贴于身体皮肤表面使用。
[00巧]本发明的积极效果 本发明的含雷米普利的外用缓释透皮贴剂与常规口服给药方法相比，有其独特的优 点。（1)一次给药可W在长时间内使药物W接近恒定的速率进入人体内，类似于长时间的静 脉滴注；（2)避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作用，即减低了药物对人 体的毒副作用，又减少了用药的个体差异；（3)可维持接近恒定有效的血药浓度，避免了其 它给药方法产生的血药浓度波峰波谷现象，实现了平稳降压；（4)使用方便，容易被患者接 受，即患者的依从性好。（5)可W随时终止给药，提高用药安全性。
[0026] 本发明的含雷米普利的外用缓释透皮贴剂，其体外释放过程为接近零级速率过 程，体外透皮速率接近恒速。工艺稳定，重现性好，粘贴性良好。
[0027]
【附图说明】： 图1本发明的含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂在豚鼠和人体皮肤上的每日透皮量 对比 图2本发明的含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂体外释放曲线 图3本发明的含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂对甜R高血压大鼠的血压变化的影 响 通过图1、图2看出，其线性回归的相关系数均在0. 99W上，说明本品在豚鼠皮肤体外 透皮过程和人体皮肤在体的透皮过程、体外释放过程均符合零级速率过程，缓释效果良好。 达到了制剂控释的设计目的。
[0028] 图3表明每隔48h给予雷米普利贴片1次，可长时间的维持较低水平的血压值， 达到较好的降压效果。
[0029]
【具体实施方式】
[0030]下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，运些实施例仅仅是用于说明本 发明，而不是用于限制本发明。由于W下实施例的具体制备方法并无特殊要求，故不做单独 说明。
[0031] 在实施例中，所用雷米普利、用作赋形剂、促透剂的原料，均为市售药用级；所用的 比例为重量百分比。制备方法为本行业普通工艺条件。[0032]实施例1:制备含有雷米普利外用缓释透皮贴剂：
按下述制备工艺进行制备： ①将雷米普利溶解于50%乙醇溶液中，加入水性丙締酸醋压敏胶压敏胶混合均匀。② 将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积20000cm2,加热烘干，再覆盖上保护层。③按需要尺寸切 害d，包装，即制成含雷米普利的外用缓释透皮贴剂。
[0033] 实施例2:制备含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂：
按下述制备工艺进行制备： ①将雷米普利溶解于50%乙醇溶液溶液液中，加入水性丙締酸醋压敏胶压敏胶混合均 匀。②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积5000cm2,加热烘干，再覆盖上保护层。③按需要尺 寸切割，包装，即制成含雷米普利的外用透皮贴剂。
[0034]实施例3:制备含有雷米普利的外用缓释透皮贴剂：
按下述制备工艺进行制备： ①将雷米普利、=乙酸甘油醋溶解于丙酬中，加入脂溶性丙締酸醋压敏胶压敏胶混合 均匀。②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2,加热烘干，再覆盖上保护层。③按需 要尺寸切割，包装，即制成含雷米普利的外用缓释透皮贴剂。
[0035] 实施例4