对苯二酚法尼基类化合物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物应用领域，具体设及对苯二酪法尼基类化合物的应用。
【背景技术】
[0002] 随着社会的发展，人们生活水平的不断提高和饮食结构的调整，饮食呈富余化趋 势，导致代谢类疾病的发病率不断提高，其中W高血糖W及高血脂最引人关注，目前全世界 糖尿病人数为2亿人左右，并W惊人的速度每年递增。中国糖尿病人数为4千万，占世界糖 尿病人群总数的1/5。另外，因血脂升高导致的动脉粥样硬化、冠屯、病等屯、血管疾病发病率 逐年升高，并有年轻化趋势。降血糖、降血脂药物已经成为药物研究的重点之一。
[0003] 近年来，径甲戊二酷辅酶A还原酶抑制剂类药物开发成功，是降血脂药物研究的 突破性进展。运类药物可W竞争性的抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，从 而降低体内内源性合成的胆固醇水平，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物。
[0004]a-葡萄糖巧酶是一组位于小肠绒毛膜刷状缘上的水解酶，包括a-淀粉酶、麦芽 糖酶、异麦芽糖酶、薦糖酶、乳糖酶、海藻糖酶等。主要参与人体内碳水化合物的消化和吸 收。a-葡萄糖巧酶抑制剂通过竞争性或非竞争性抑制小肠刷状缘上的a-葡萄糖巧酶，延 迟寡糖或多糖转化成可吸收单糖的过程，从而有效抑制糖尿病人餐后血糖升高幅度，使血 糖平稳且缓慢地维持在一定的水平，是治疗单纯饮食控制无效的2型糖尿病患者的一线降 糖药物。
[0005]目前市场上使用的a-葡萄糖巧酶抑制剂类药物主要为阿卡波糖、伏格列波糖、 米格列醇等，但是值得注意的是，目前使用的运些抑制剂都带来了不同程度上的毒副作用， 如胃肠道副作用、等麻疹、肝功能障碍、屯、血管系统风险等。
[0006] 因此，发掘新的更安全强效的可用于预防或治疗高血糖W及高血脂的药物是必要 和紧迫的。
[0007] 糖尿病患者中II型糖尿病占了大多数。膜岛素抵抗是II型糖尿病发病的关键因 素，蛋白酪氨酸憐醋酶IB(PTPIB)在膜岛素抵抗的形成中起到关键的作用。研究证实PTP1B 作为膜岛素信号通路的负调节因子，可W将被激活的膜岛素受体或其底物的酪氨酸残基去 憐酸化，从而终止膜岛素信号通路，引起机体对膜岛素的抵抗，形成机体膜岛素相对缺乏进 而发展为II型糖尿病。在动物研究中显示，PTP1B基因敲除小鼠在糖耐量和膜岛素耐量试 验中表现出对膜岛素敏感度的显著提高。因而PTP1B抑制剂可作为一种新型的II型糖尿 病治疗药物而发挥重要的作用。
[0008] 非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史的肝实质细胞出现脂变为特征的临床病理 综合征，近年来，发病率不断上升，肥胖、糖尿病人脂肪肝的患病率更高。不少学者认为运是 隐源性肝硬化或非活动性小结节性肝硬化的前期病变，因此已成为全球普遍关注的医学问 题和社会问题。其治疗基本原则是及早治疗，防止并发症。目前医学上并无治疗非酒精性 脂肪肝的有效手段，药物治疗尚停留在探索阶段，如膜岛素增敏剂、抗氧化剂等，但运些药 物的效果差强人意，因此，研究安全有效的治疗非酒精性脂肪肝的药物是当前一项诱人且 有挑战性的任务。
[0009] 肿瘤目前是严重危害的人类健康的疾病之一。肿瘤起因于生理失控的细胞增殖影 响了人体的正常生理条件，从而产生了严重的病理反应，经常导致死亡。在目前众多的治疗 方法中，化疗药物可W随血液循环到达全身各部，故而化学疗法（包括免疫疗法）在原发 癌、继发转移癌和白血病的治疗中发挥着不可代替的作用。
[0010] 由于传统化疗药物的毒性、副作用和耐药性的不断出现，使得抗肿瘤化疗疗效降 低或疗效失效，因此，寻找新型抗肿瘤药物，已经迫在眉睫。
[0011] 核受体（nuclearrec巧tor)是一类分布于胞浆或细胞核内的细胞内受体，本质 上都是受配体调控的转录因子，均在核内启动信号传导并影响基因转录。根据结构与功能 不同，可W将核受体分为两类：1类固醇激素受体；2非类固醇激素受体（甲状腺素受体）。 此类受体位于核内，多W同源或异源二聚体的形式与DNA或其它蛋白质结合，配体入核与 受体结合后，激活受体调苄基因转录。视黄醇类受体巧etinoidXrec巧to;r，RXR)属于非 类固醇受体类，腺R分为a,P和丫S种亚型，其中W腺Ra最为重要，广泛分布在生物 体肝脏、肾脏、脾脏、胎盘和表皮细胞中。RXR能和非类固醇激素核受体超家族中的许多成 员形成异源二聚体，在调控大量核激素信号途径中扮演着重要的角色，参与代谢、生长、发 育、分化、死亡和免疫等几乎所有的生理过程的调节，其异常与人体的许多疾病如癌症、屯、 血管疾病、糖尿病和痴呆症密切相关。由于R)(R对信号传导通路的调控作用可被特定的RXR 配体调节，又由于选择性作用RXR信号传导通路的配体化合物，在降低由于与其它受体相 互作用引起的毒副作用方面具有明显的优势，因此RXR是筛选抗肿瘤药物的一个理想的分 子祀点。
【发明内容】
[0012] 本发明提供了一种对苯二酪法尼基类化合物及其药用盐作为a-葡萄糖巧酶或 HMG-CoA还原酶抑制剂、或制备治疗和/或预防II型糖尿病或高血脂症的药物，或制备具有 降血糖及降血脂作用的食品或功能保健品的应用，通过本发明的对苯二酪法尼基类化合物 及其药用盐制备的抑制剂、药物、食品或保健品无毒副作用，治疗效果显著。
[0013] 为此，本发明的第一方面，提供对苯二酪法尼基类化合物及其药用盐在如下（1) 至（14)任一项中的应用：
[0014] (1)作为a-葡萄糖巧酶抑制剂；
[0015] (2)制备治疗和/或预防II型糖尿病的药物；
[0016] (3)制备抑制a-葡萄糖巧酶的药物；
[0017] (4)作为HMG-CoA还原酶抑制剂；
[001引 （5)制备治疗和/或预防局血脂症的药物；
[0019] (6)制备抑制HMG-CoA还原酶的药物；
[0020](7)制备具有降血糖及降血脂作用的药物或功能保健品；
[0021] (8)制备具有治疗或预防非酒精性脂肪肝的药物或功能保健品；
[0022] (9)制备具有二型糖尿病并非酒精性脂肪肝的药物或功能性保健品；
[0023] (10)制备预防和/或治疗癌症或抑制肿瘤细胞增殖的药物或功能性保健品；
[0024] (11)作为RXR a受体结合抑制剂；
[002引（。）制备作为RXRa受体结合抑制剂的药物；
[0026] (13)作为蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制剂；
[0027] (14)制备作为蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制剂的药物。
[0028] 所述对苯二酪法尼基类化合物为如下式1至式17中任一所示的化合物：
[0029]
[0030]
[0031] 本发明的第二方面，提供一种组合物在如下（1)至（14)任一项中的应用，所述组 合物包含至少一种W上所述式1至式17中所示的化合物或其药用盐：
[0032] (1)作为a-葡萄糖巧酶抑制剂；
[0033] (2)制备治疗和/或预防II型糖尿病的药物；
[0034] (3)制备抑制a-葡萄糖巧酶的药物；
[00对 （4)作为HMG-CoA还原酶抑制剂；
[0036] (5)制备治疗和/或预防高血脂症的药物；
[0037] (6)制备抑制HMG-CoA还原酶的药物；
[003引（7)制备具有降血糖及降血脂作用的药物或功能保健品；
[0039] (8)制备具有治疗或预防非酒精性脂肪肝的药物或功能保健品；
[0040] (9)制备具有二型糖尿病并非酒精性脂肪肝的药物或功能性保健品；
[0041] (10)制备预防和/或治疗癌症或抑制肿瘤细胞增殖的药物或功能性保健品；
[004引（11)作为RXRa受体结合抑制剂；
[004引制备作为RXRa受体结合抑制剂的药物；
[0044] (13)作为蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制剂；
[0045] (14)制备作为蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制剂的药物。
[0046] 本发明还提供了一种具有降血糖作用的组合物，所述组合物包括权利要求2中式 3中所示的化合物与二甲双脈。
[0047] 在上述技术方案中，所述抑制剂或药物为注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、 口服液、膏剂、霜剂或喷剂。
[0048] 在上述技术方案中，所述药物或功能保健品为口服液、茶饮、含片、胶囊、饮品或泡 腾片。
[0049] 在上述技术方案中，所述药物或功能保健品用于日常保健、预防糖尿病、高血脂症 和非酒精性脂肪肝，或在糖尿病、高血脂症和非酒精性脂肪肝的治疗过程中/后起辅助作 用。
[0050] 在上述技术方案中，所述抑制剂或药物包括一种或W上药学上可接受的辅料。
[0051] 在上述技术方案中，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合 剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和缓释剂。
[0052] 在上述技术方案中，所述药物通过口服、胃肠内给药、注射、喷射、物理或化学介导 等方法给药，或是被其他物质混合或包裹后给药。
[0053] 在上述技术方案中，所述癌症为肝癌、肺癌、直肠癌、宫颈癌、白血病、胃癌、前列腺 癌或乳腺癌；
[0054] 所述肿瘤细胞为肝癌细胞、肺癌细胞、直肠癌细胞、宫颈癌细胞、白血病细胞、胃癌 细胞、前列腺癌细胞或乳腺癌细胞；进一步地，为人肝癌细胞、人前列腺癌细胞、人肺癌细 胞、人结直肠癌细胞、人宫颈癌细胞、人白血病细胞、人胃癌细胞或人乳腺癌细胞。
[0055] 所述人肝癌细胞具体为化pG2细胞；所述人前列腺癌细胞具体为PC-3细胞；所 述人肺癌细胞具体为A549细胞；所述人结直肠癌细胞具体为HCT-15细胞；所述人宫颈 癌细胞具体为化La细胞；所述人白血病细胞具体为K-562细胞；所述人胃癌细胞具体为 SGC-7901细胞；所述人乳腺癌细胞具体为MCF7细胞。
[0056] 本发明提供的对苯二酪法尼基类化合物及其药用盐可作为a-葡萄糖巧酶或 HMG-CoA还原酶抑制剂、或制备治疗和/或预防II型糖尿病或高血脂症的药物，或制备具 有降血糖及降血脂作用的药物或功能保健品，或制备预防和/或治疗癌症或抑制肿瘤细胞 增殖的药物或功能保健品，或制备具有治疗或预防非酒精性脂肪肝的药物或功能保健品， 或作为RXRa受体结合抑制剂，或制备作为RXRa受体结合抑制剂的药物，或作为蛋白酪氨 酸憐酸酶1B抑制剂，或制备作为蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑制剂的药物的应用；实验证明，本 发明提供的对苯二酪法尼基类化合物可有效抑制a-葡萄糖巧酶、HMG-CoA还原酶及蛋白 酪氨酸憐酸酶1B，并且在降低血糖和血脂及非酒精性脂肪肝的治疗和预防方面也有显著效 果，本发明的对苯二酪法尼基类化合物还可作为RXRa受体结合抑制剂，对预防和/或治疗 癌症或抑制肿瘤细胞增殖也有明显效果。
【附图说明】
[0057] 图1A为实施例9提供的正常对照组小鼠肝脏组织切片显微照片；图1B为模型对 照组H(Ay小鼠肝脏组织切片显微照片；图1C为化合物3 (lOmg/kg)给药组H(Ay小鼠肝脏 组织切片显微照片；图1D为为化合物3 (20mg/kg)给药组H(Ay小鼠肝脏组织切片显微照 片；图1E为化合物4 (lOmg/kg)给药组H(Ay小鼠肝脏组织切片显微照片；图1F为化合物 4(20mg/kg)给药组H(Ay小鼠肝脏组织切片显微照片；
[0058] 图2A为实施例10提供的正常对照组Wister大鼠肝组织切片显微照片 (肥:20X);图2B为模型组Wister大鼠肝组织切片显微照片；图2C为化合物3给药（lOmg/ kg)Wister大鼠肝组织切片显微照片；图2D为化合物3给药（20mg/kg)Wister大鼠肝组织 切片显微照片；图沈为化合物4给药（10mg/kg)Wister大鼠肝组织切片显微照片；图2F为 化合物4给药（20mg/kg)Wister大鼠肝组织切片显微照片。
【具体实施方式】
[0059] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0060] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0061] 灵芝子实体购自北京同仁堂药店。
[006引 a-葡萄糖巧酶：购买自Sigma公司（货号为G5003) ;HMG-CoA:购买自Sigma公司 (货号为24895729) ;NADPH:购买自Sigma公司（货号为10107824001) 4-硝基苯-a-D-化 喃葡萄糖巧：购买自百灵威科技有限公司（货号为270305);葡萄糖测定试剂盒（货号为 E1010):购买自普利莱基因技术有限公司；链脈霉素：购买自百灵威科技有限公司（货号 为M02540)。wistar雄性大鼠（SPF级）：北京维通利华实验动物技术有限公司。
[0063] 人肝癌细胞化pG2购自ATCC，产品目录号为皿-8065。
[0064] 人前列腺癌细胞PC3购自ATCC，产品目录号为邸L-1435。
[0065] 人肺癌细胞A549购自ATCC，产品目录号为0^-185。
[0066] 人结直肠癌细胞肥T-15购自ATCC，产品目录号为0^-225。
[0067] 人宫颈癌细胞化La购自ATCC，产品目录