用于治疗胰腺炎和胰腺功能不全的胰酶组合物和方法
【专利说明】用于治疗胰腺炎和胰腺功能不全的胰酶组合物和方法
[0001] 本申请是申请号为"201080041366. 3"，申请日为"2010年9月17日"，发明名称为 "用于治疗胰腺炎和胰腺功能不全的胰酶组合物和方法"的申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2009年9月17日提交的美国临时申请号61/243, 467的优先权，其完 整内容在此为所有目的通过引用整体并入。
[0004] 发明背景
[0005] 在胰腺功能不全的情况下，胰脂肪酶和其他胰酶产物（PEP)可以被施用以至少部 分弥补由影响胰腺的各种疾病引起的酶缺乏，所述疾病例如胰腺炎、胰腺切除、囊性纤维化 等。在胰腺功能不全的治疗中使用胰酶是罹患囊性纤维化的患者的治疗的必要部分。如果 没有这些补充，患者会变得严重营养障碍。如果不治疗，这种营养障碍可以威胁生命，特别 是在婴儿的情况下。
[0006] 除了营养障碍（例如，脂肪吸收不良，等等），大部分罹患慢性胰腺炎的患者还经 历与病症相关的严重且经常的衰弱性疼痛。胰腺疼痛的原因是不确定的，但已经假设是由 胰腺过度刺激引起的，胰腺过度刺激是由于CCK释放肽的反馈调节的丧失。正常来说，响应 于餐食摄入的胰蛋白酶释放导致上胃肠道中存在的CCK释放肽的降解，这导致在已经为消 化产生足够的消化酶时胰腺收缩和酶分泌的减少。对于罹患胰腺功能不全的患者来说，CCK 释放肽未充分降解，因此允许继续（过度）刺激胰腺。尽管不希望受任何特定理论束缚，根 据疼痛产生的这种假设，蛋白酶（例如胰酶制剂中的蛋白酶）的施用应该降解CCK释放肽， 从而缓解胰腺过度刺激和导致的胰腺疼痛。
[0007] 胰酶在接近中性和弱碱性条件下显示最佳活性。在胃条件下，通常在治疗性酶组 合物中存在的脂肪酶预期随着逐渐降低的pH和/或逐渐增加的暴露于低pH条件的持续时 间而逐渐且不可逆地变得失活，导致生物活性丧失。因此，外源施用的酶一般针对胃失活而 受到保护，例如用肠溶包衣保护，以在其穿过胃并进入十二指肠期间保持完整并免受胃酸 消化。然而，因为CCK释放肽在胃肠道中高度分泌，常规的肠溶包衣胰酶制剂可能不会足够 快速地释放蛋白酶或者不会在胃肠道的适当部分释放蛋白酶以充分降解CCK释放肽并从 而减少或消除胰腺疼痛。
[0008] 未包衣的酶制剂不会产生在胃肠道中缓慢或不完全释放的问题，但预期在胃的低 pH环境中变得大量失活，因此不提供足够水平的活性消化酶来治疗由胰腺功能不全引起的 营养障碍。用未包衣的酶制剂治疗胰腺疼痛的一种方法是共施用未包衣的酶和质子栗抑 制剂，质子栗抑制剂试图减少胃中的酶降解，使得一些活性酶，特别是脂肪酶，可以不被消 化而进入十二指肠（Lieb等?，Aliment.Pharmacol.Ther. 29, 706-719 (2009))。可选地，已 经用相对高剂量的包衣或未包衣的胰酶治疗胰腺疼痛以保证足够的活性酶被递送至十二 指肠（Winstead等.，Pancreatology9,344-350(2009))。例如，建议剂量为 64, 000 单位 脂肪酶并具有240, 000单位标称蛋白酶活性的未包衣的酶制剂（每餐）用于减轻胰腺疼痛 (Lieb等?）。
[0009] 基于其中未包衣的酶似乎比其他研究中使用的包衣的酶制剂表现更好的许多小 临床研究（Lieb等），传统意见是，包衣的酶制剂不被推荐用于治疗胰腺疼痛，而未包衣的 酶制剂可能是适合的。然而迄今为止，还没有足以说明包衣或未包衣的胰酶在治疗与胰腺 炎相关的疼痛中的效力的对照临床试验。
[0010] 然而，为了治疗胰腺疼痛（例如，用未包衣的酶制剂）和营养障碍（例如，用包衣 的酶制剂），常规治疗方法建议需要非常高剂量的酶；即，每餐约4个肠溶包衣的胰酶制剂 丸和4个未包衣的胰酶制剂丸。这是基于CRE0N24的推荐中间剂量（mid-dosing)的中 点以及关于给予未包衣的酶的专家推荐（Winstead等.），因为目前没有被批准用于治疗疼 痛的未包衣的产品。这对患者产生非常大的负担并且意味着给予患者的酶的总剂量可能 产生安全性顾虑（Smyth等?Fibrosingcolonopathyincysticfibrosis:resultsofa case-controlstudy(囊性纤维化的纤维化结肠病：病例对照研究的结果）?Lancet. 1995 ; 346:1247-1251;FitzSimmons等.High-dosepancreatic-enzymesupplementsand fibrosingcolonopathyinchildrenwithcysticfibrosis(具有囊性纤维化的儿 童中高剂量胰酶补充物和纤维化结肠病）.NewEnglandJournalofMedicine. 1997; 336:1283-1289)。
[0011] 本发明人出乎意料地发现，包含相对较低量的肠溶包衣消化酶与未包衣消化酶的 组合的单一剂型提供了胰腺疼痛的有效治疗和营养障碍例如脂肪吸收不良的有效控制。此 外，本发明人出乎意料地发现，非常低剂量的肠溶包衣的酶在例如罹患慢性胰腺炎的患者 中有效治疗胰腺功能不全导致的吸收不良。
[0012] 发明概述
[0013] 在一个实施方案中，本发明涉及包括肠溶包衣的含消化酶的珠和未包衣的含消化 酶的珠的多微粒消化酶组合物，其中所述肠溶包衣的含消化酶的珠包括核心和置于所述核 心上的肠溶包衣，其中所述核心包含治疗有效量的消化酶，并且所述肠溶包衣包含肠溶聚 合物；并且所述未包衣的含消化酶的珠包含治疗有效量的消化酶，并且实质上不含肠溶聚 合物包衣。
[0014] 本发明的第一方面提供了一种多微粒消化酶组合物，包含肠溶包衣的含消化酶的 珠和未包衣的含消化酶的珠，其中：
[0015] 所述肠溶包衣的含消化酶的珠包括核心和置于所述核心上的肠溶包衣，其中所述 核心包含治疗有效量的脂肪酶，并且所述肠溶包衣包含肠溶聚合物；并且
[0016] 所述未包衣的含消化酶的珠包含治疗有效量的蛋白酶，并且实质上不含肠溶聚合 物包衣；
[0017] 其中包衣的珠的脂肪酶活性范围在约1000USP单位至约10, 000USP单位，并且未 包衣的珠的蛋白酶活性范围在约65, 000USP单位至约34, 000USP单位。
[0018] 在一些实施方案中，包衣的珠的脂肪酶活性范围可在约1000USP单位至约 5000USP单位。优选地，所述肠溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性与所述未包衣的含消化 酶的珠的脂肪酶活性的比例范围可在约95:5至约75:25 ;并且所述肠溶包衣的含消化酶的 珠的蛋白酶活性与所述未包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性的比例范围可在约5:95至约 25:75。
[0019] 在一些实施方案中，包衣的珠的脂肪酶活性范围可在约2000USP单位至约 4000USP单位。
[0020] 在一些实施方案中，所述肠溶包衣的含消化酶的珠和所述未包衣的含消化酶的珠 可各自包含脂肪酶和蛋白酶，并且可具有基本相同的蛋白酶和脂肪酶活性；所述肠溶包衣 的含消化酶的珠的脂肪酶活性与所述未包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性的比例范围可 在约95:5至约50:50 ;并且所述肠溶包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性与所述未包衣的含 消化酶的珠的蛋白酶活性的比例范围可在约5:95至约50:50。
[0021] 本发明的第二方面提供了一种剂型，所述剂型包含以上第一方面所述的组合物。
[0022] 在一些实施方案中，所述未包衣的含消化酶的珠可具有范围在约34, 000USP蛋白 酶单位至约62, 000USP蛋白酶单位的总蛋白酶活性。
[0023] 在一些实施方案中，所述未包衣的含消化酶的珠可具有范围在约47, 000USP蛋白 酶单位至约62, 000USP蛋白酶单位的总蛋白酶活性。
[0024] 在一些实施方案中，所述剂型可以是装填了所述多微粒消化酶组合物的胶囊形 式。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗胰腺炎疼痛的方法，所述方法包括给有相应需要 的患者施用本发明的组合物。
[0025] 本发明的第三方面提供了一种治疗胰腺炎疼痛和胰腺功能不全的方法，所述方法 包括给有相应需要的患者施用以上第一方面所述的组合物。
[0026] 在一些实施方案中，所述施用可包括每餐施用一定量的多微粒消化酶组合物，该 量使得所述肠溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶活性范围在约1〇〇〇至约5, 000USP脂肪酶单 位。
[0027] 而在另一实施方案中，本发明涉及治疗胰腺外分泌功能不全的方法，所述方法包 括给有相应需要的患者施用治疗有效剂量的肠溶包衣的消化酶，其中所述剂量范围在约 100至约300USP脂肪酶单位/kg/餐。
[0028] 在一些实施方案中，所述肠溶包衣的含消化酶的珠的脂肪酶的日剂量范围可在约 35, 000至约90, 000USP脂肪酶单位。
[0029] 本发明的第四方面提供了一种治疗胰腺疼痛的方法，所述方法包括给有相应需要 的患者施用以上第一方面所述的组合物。
[0030] 在一些实施方案中，所述施用可包括每餐施用一定量的多微粒消化酶组合物，该 量使得所述未包衣的含消化酶的珠的蛋白酶活性范围在约130, 000至约260, 000USP蛋白 酶单位。
[0031] 发明详述
[0032] 本发明一方面涉及包括肠溶包衣的含消化酶的珠和未包衣的含消化酶的珠的组 合的稳定的消化酶组合物。术语"稳定的消化酶"表示在长期贮存之后维持实质的酶活性 的消化酶。术语"消化酶"指消化道中分解食物成分而使得它们能够被生物体摄取或吸收 的酶。
[0033] 适用于本发明的消化酶的非限制性类别包括脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。消化酶的 非限制性实例包括胰脂肪酶（还称为胰酶制剂（pancreatin))、脂肪酶、共脂肪酶、胰蛋白 酶、胰凝乳蛋白酶、胰凝乳蛋白酶B、胰肽酶（pancreatopeptidase)、羧肽酶A、羧肽酶B、甘 油酯水解酶、磷脂酶、留醇酯水解酶、弹性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、 a-淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、葡聚糖酶（glutenase)、菠萝蛋白酶、无花果蛋 白酶、淀粉酶、纤维素酶、半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶及其混合物。
[0034] 在本发明的一个实施方案中，稳定的消化酶是胰酶。本文使用的术语"胰酶"指胰 腺分泌中存在的酶类型的任何一种，例如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶或其混合物，或指任何具 有酶活性的胰腺起源的提取物，例如胰酶制剂。胰酶可以通过从胰腺提取来获得，人工生 产，或获自非胰腺的来源，例如获自微生物、植物或其他动物组织。
[0035] 在本发明的另一实施方案中，稳定的消化酶是胰脂肪酶。术语"胰脂肪酶"或"胰 酶制剂"指几种酶类型的混合物，包括淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶。胰脂肪酶可经商业途径获 自例如NordmarkArzneimittelGmbH或ScientificProteinLaboratoriesLLC〇
[0036] 在本发明组合物的一个实施方案中，稳定的消化酶包括脂肪酶。术语"脂肪酶"指 催化脂质水解成甘油和简单脂肪酸的酶。
[0037] 适合本发明的脂肪酶的实例包括但不限于动物脂肪酶（例如，猪脂肪酶）、细菌脂 肪酶（例如，假单胞菌脂肪酶和/或伯克霍尔德菌脂肪酶）、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重组 脂肪酶（例如，通过重组DNA技术由适合宿主细胞产生的重组脂肪酶，所述宿主细胞选自培 养的细菌、酵母、真菌、植物、昆虫或哺乳动物宿主细胞的任何一种，或者包括与天然存在的 序列同源或基本相同的氨基酸序列的重组脂肪酶，由与天然存在的脂肪酶编码核酸同源或 基本相同的核酸编码的脂肪酶，等等）、化学修饰的脂肪酶或其混合物。
[0038] 在本发明组合物的另一实施方案中，稳定的消化酶包括淀粉酶。术语"淀粉酶"指 分解淀粉的糖苷水解酶，例如a-淀粉酶、0 -淀粉酶、Y-淀粉酶、酸性a-葡糖苷酶、唾液 淀粉酶例如唾液素等。
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