控释药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年9月28日、申请号为200980138691. 9的中国专利申请 的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种控释药物组合物，其中，将有效成分和配合成分组合，通过控制有 效成分的释放速度，减少普通药片中常见的食物的影响。
[0003] 具体而言，本发明涉及一种控释药物组合物，其含有（R)-2_(2-氨基噻 唑-4-基）-4' _[2-[ (2-羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许 的盐、用于使水渗入到制剂内部的添加剂（下面，有时称作亲水性基质）、以及能形成水凝 胶的聚合物，其中，通过控制有效成分的释放速度，减少因食物摄入而引起的AUC及Cmax的 变动。
【背景技术】
[0004] 据报道，（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2_羟基-2-苯基乙基）氨基]乙 基]乙酰苯胺是由安斯泰来制药公司创制，同时具有胰岛素分泌促进作用和胰岛素增敏作 用，并进一步具有基于选择性β 3受体刺激作用的抗肥胖作用及抗高血脂症作用，是对糖 尿病的治疗有用的化合物（例如，参照专利文献1)。
[0005] 另外，据报道，该化合物可以用作膀胱过度活动症的治疗药，例如，作为前列腺肥 大伴有的膀胱过度活动症、以及尿急、尿失禁及尿频伴有的膀胱过度活动症的治疗剂有用 (例如，参照专利文献2)。
[0006] 使用（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基] 乙酰苯胺的普通制剂进行临床试验时，阐明了意料之外食物摄入的有无、食物的有无对药 代动力学数据（Pharmacokinetic Data)的显著变化等问题（非公表）。例如，与禁食的情 况相比，饱食时的Cmax的降低率为67%、AUC的降低率为47%。另外，禁食时的Cmax与饱 食时比较高3倍。其主要原因是根据食物体内动力学产生变化等，因此要求开发出避免食 物摄入的影响的制剂。
[0007] 作为制备控释制剂的技术，已经公开有：配合用于使水渗入到制剂内部的添加剂 以及能形成水凝胶的聚合物而形成的水凝胶缓释片（例如参照专利文献3)。
[0008] 但是，在专利文献3中，没有关于（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2_羟 基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺的记载，为了制造药物组合物有必要进行进一步 的改进。
[0009] 专利文献1 :国际公开第W099/20607号小册子（实施例41)
[0010] 专利文献2 :国际公开第W02004/041276号小册子
[0011] 专利文献3 :国际公开第W094/06414号小册子
【发明内容】
[0012] 本发明的课题在于，提供有效性与普通制剂相同或更高、含有对于食物摄入没有 限制的（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰 苯胺或其在制药学上允许的盐的控释药物组合物、以及该组合物的制造方法。
[0013] 由于（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基] 乙酰苯胺的消除半衰期T1/2长，为约18~约24小时，因此未必需要用于维持血药浓度的控 释制剂。鉴于所述临床试验的结果，作为制剂设计，与赋予释放控制相比，着眼于以不受食 物摄入等的影响的程度控制药物从制剂中释放的速度，进行了深入研究。
[0014] 利用普通制剂（速释制剂）给药时的禁食/饭后的血药浓度曲线，通过去卷积 (deconvolution)法计算出饭后药物吸收速度，结果预测到持续约4个小时的吸收。根据该 结果，如果是能够持续4个小时以上释放药物的制剂，则药物从制剂中的释放成为吸收的 速率控制，可以降低食物的影响。
[0015] 用控制药物释放速度的3种制剂（从单位制剂中的药物释放率为80%的时间 T80%= 4小时、6小时、10小时）进行人体临床试验，结果发现，任一种制剂都能够降低食 物的影响，从而完成了本发明。
[0016] 通常可知，控释制剂根据进食与否，在胃里制剂的停留时间以及释放速度有所变 化，其结果，血药浓度曲线也可能发生变化。然而，令人惊奇的是，该制剂无论进食与否血药 浓度曲线的变化不大。
[0017] 本发明的特征在于，提供一种不受食物摄入的影响、降低AUC或Cmax的变化的控 释药物组合物。
[0018] SP，本发明如下。
[0019] [1] -种控释药物组合物，其含有：（l)(R)-2-(2-氨基噻 唑-4-基）-4' _[2-[ (2-羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许 的盐、（2) -种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解lg的水量 为10mL以下的溶解性、以及（3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10 万以上、或5%水溶液的25°C下的粘度为12mPa · s以上。
[0020] [2]如[1]所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为选 自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、 D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨 醇高级脂肪酸酯、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β -丙氨酸、盐酸赖氨酸和葡甲 胺组成的组中的一种或两种以上。
[0021] [3]如[2]所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为选 自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化钠和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇 组成的组中的一种或两种以上。
[0022] [4]如[1]~[3]中任一项所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内 部的添加剂的量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且75重量％以下。
[0023] [5]如[4]所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的量 相对于制剂整体的重量为5重量％以上且70重量％以下。
[0024] [6]如[1]~[5]中任一项所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物 为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素 和羧基乙烯基聚合物组成的组中的一种或两种以上。
[0025] [7]如[6]所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧 乙烷、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。
[0026] [8]如[1]~[7]中任一项所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物 的量相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下。
[0027] [9]如[1]~[8]中任一项所述的控释药物组合物，其中，还含有抗氧化剂。
[0028] [10]如[9]所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为选自由丁基羟基甲苯、没食 子酸丙酯和抗坏血酸钠组成的组中的一种或两种以上。
[0029] [11]如[10]所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为丁基羟基甲苯。
[0030] [12]如[9]~[11]中任一项所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂的配合量为 0. 025重量％以上且0. 25重量％以下。
[0031] [13]如[1]~[12]中任一项所述的控释药物组合物，其中，还含有稳定剂。
[0032] [14]如[13]所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为选自由氧化铁黄、氧化铁红 和黑色氧化铁组成的组中的一种或两种以上。
[0033] [15]如[14]所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为氧化铁黄和/或氧化铁红。
[0034] [16]如[13]~[15]中任一项所述的控释药物组合物，其中，稳定剂的配合量为 〇. 05重量％以上且1重量％以下。
[0035] [17] -种控释药物组合物的制造方法，其特征在于，在（l)(R)-2-(2-氨基噻 唑-4-基）-4'-[2-[ (2-羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许 的盐中配合
[0036] 相对于制剂整体为5%以上且75%以下的（2) -种以上用于使水渗入到制剂内部 的添加剂，所述添加剂显示出溶解lg的水量为10mL以下的溶解性、以及
[0037] 相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下的（3)能形成水凝胶 的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10万以上、或5 %水溶液的25°C下的粘度为 12mPa · s 以上。
[0038] [18]如[17]所述的控释药物组合物的制造方法，其中，用于使水渗入到制剂内部 的添加剂为选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白 糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚 氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β -丙氨酸、盐 酸赖氨酸以及葡甲胺组成的组中的一种或两种以上。
[0039] [19]如[17]或[18]所述的控释药物组合物的制造方法，其中，能形成水凝胶的聚 合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤 维素和羧基乙烯基聚合物组成的组中的一种或两种以上。
[0040] 需要说明的是，作为降低或避免食物摄入伴有的AUC及Cmax等药代动力学变化的 制剂技术，公开了一种关于含有盐酸坦索罗辛的缓释药物组合物的制剂技术（参照日本特 开2005-162736号公报、日本特开2005-162737号公报）。该制剂技术中，药物限定为坦索 罗辛并且适用于药物用量低的（每单位制剂为〇.4mg)制剂，由于制剂中大多数是缓释性基 质，因此能够控制坦索罗辛从制剂中的溶出。相对于此，对于本发明的药物组合物而言，由 于药物用量大，每单位制剂中所含的药物量多，难以控制缓释性基质的比例少的药物的溶 出速度，因此从技术上说是完全不同的。
[0041] 根据本发明，可以提供没有食物摄入的限制、降低经时溶出曲线的变化等稳定的 控释药物组合物。
[0042] 另外，可以提供AUC不降低的控释药物组合物。
[0043] 通过制成控释药物组合物，普通制剂中，与禁食时相比饭后的Cmax的降低率为 67 %，相对于此，本发明的控释药物制剂中，与禁食时相比饭后的Cmax的降低率为42 %，能 够显著地改善由食物引起的Cmax的降低。
【附图说明】
[0044] 图1是表示实施例11中得到的本发明的控释药物组合物的溶出曲线和其经时变 化的图。
【具体实施方式】
[0045] 下面，对本发明的控释药物组合物进行说明。
[0046] 在本说明书中，所谓"速释制剂（普通制剂）"，是指按照美国药典的溶出试验方法 (桨法