一种治疗或预防肥胖型高血脂的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗或预防肥胖型高血脂的药物组合物，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 肥胖一一现实生活中无法忽视的问题，就像"病魔"一样纠缠着整个人类，肥胖病 在发达国家及经济迅速发展的发展中国家像瘟疫一样蔓延开来，发病率逐年攀升，由于人 们生活水平的提高以及膳食结构的变化，肥胖病出现年轻化态势。针对这一疾病的治疗，对 于肥胖病的治疗目前市场上盛行的减肥西药分两大类：中枢神经作用药物和非中枢神经作 用药物。在我国，前者以芬氟拉明和西布曲明最为常见，其中芬氟拉明因有可能引发心脏瓣 膜疾病，早在1997年就在美国被禁止使用。西布曲明则可引起血压升高、心率加快。因此 使用中枢神经作用的药物应当遵从医嘱，同时要定期检测心率和血压的波动，有心血管疾 病和中风史的人更应慎用。
[0003] 国内市场的减肥药市场，以奥利司他和新利司他的发展最为显著，其中奥利司他 是第一个并且是唯一一个非中枢神经药物，是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼 可（Xenical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市，该产品是长效和强效的特异性胃肠道 脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键 使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收 的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制 体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。奥利司他抑制脂肪吸收，因此可能会引起脂肪泻， 长期服用奥利司他可能引起的另一副作用是脂溶性维生素缺乏。近期据报道，大量的连续 服用奥利司他可能会导致肝实质性损伤。
[0004] 新利司他是由Alizyme研究开发的最新瘦身药物，新利司他的疗效和安全性已得 到证实，其效果与罗氏的同类药奥利司他相当，但新利司他的耐受性更好，以后的发展趋势 将更为猛烈，随着经济的发展，减肥药物相对于减肥保健品来说，疗效更确切，治疗更明白， 随着人们对生活质量要求的不断提高，减肥药的市场也会越来越大。
[0005] 高血脂病也是现在一种"富贵病"，现在生活水平的提高，极大的刺激了人们的各 种欲望，尤其是食欲，不合理的膳食更是导致了血管中各种指标的增高，导致一系列身体亚 健康的问题，比如高血压、糖尿病、肥胖，其中肥胖是高血脂中的导致的最主要的疾病之一。 同时肥胖又加重了高血脂病的病情。
[0006] 阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上 市，规格为250mg，适用于治疗高血脂蛋白质症，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组 织释放游离脂肪酸（FFA)，减少LDL及VLDL的合成，从而降低血浆中VLDL及LDL的水平，同 时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平，需要一天服用2-3次，降低患者的依从性。 关于治疗尚血脂病的专利国内也有报道。
[0007] 专利CN 101336920B涉及一种稳定的口服药物组合物，具体地涉及含有瑞舒伐他 汀钙、微粉硅胶和药学上合适的辅料的药物组合物，以及其制备方法和用途。该专利的缺陷 在于，处方中含有极易吸湿的微粉硅胶，由于瑞舒伐他汀钙对湿度敏感，所以该组合物反而 会导致其稳定性变差。
[0008] 专利CN 103877042A公开了一种增加溶出度的瑞舒伐他汀钙口服组合物，该发明 通过加入亲水性的表面活性剂来增加溶出度，不利的结果是导致有关物质增加较快。
[0009] 专利CN 103006663A提供一种含有低水分辅料的瑞舒伐他汀的药用组合物，并在 生产过程中能够使主药和辅料易于混合均匀后采用直接压片或者干法制粒压片，保证了产 品的稳定性。该发明并未从根本上解决瑞舒伐他汀钙的稳定性问题，由于所有辅料均具有 较大吸湿性，存贮过程中仍会导致降解产物明显增长。
【发明内容】
[0010] 鉴于现有技术的不足，通过对药物和辅料进行筛选，发明人提出了将奥利司他或 新利司他与阿昔莫司联合用药，创造性地在现有减肥药物奥利司他或新利司他的基础上联 合降脂药物阿昔莫司治疗肥胖并高血脂症的患者。
[0011] 为了达到本发明的目的，发明人对现有技术进行分析，肥胖患者很容易并发高血 脂症，患者单方面的服用大剂量的奥利司他或者新利司他来降低体重，在一定的程度可以 降低体重，但是高血脂的治疗效果不佳，而且还有因过量服用药物而引起的脂肪泻或者脂 溶性蛋白、维生素的摄取不足的缺陷，奥利司他的临床实验还有因连续长时间的服用奥利 司他导致的肝损伤的报道，因此发明人想到可以降低奥利司他或者新利司他的使用量，而 通过增加其药效来避免上述的现象。
[0012] 进一步地，发明人对十几种治疗高血脂药物种类进行筛选，以期望发现能有与奥 利司他或新利司他联合应用提高药效的药物，结果发现阿昔莫司具有适用于各种原发性和 继发性高脂血症，可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量， 提高高密度脂蛋白含量，但是服药后期的作用不明显，当奥利司他与阿昔莫司联合用药时， 令人惊喜的发现，二者具有协同作用，联合应用二种药物的药效持久平稳的发挥作用，联合 用药明显优于同剂量单一用药的减肥或降脂。
[0013] 经过不断探索性的实验，本发明的药物组合物由奥利司他或新利司他与阿昔莫 司以及药用辅料组成。其中阿昔莫司与奥利司他的重量用量比为1-10:1，优选的比例为 2-5:1，进一步优选为2:1 ;其中阿昔莫司与新利司他的重量用量比为0.5-15:1，优选的比 例为1-5:1，进一步优选为3:1，通过本发明的组合物可以制备的剂型，包括普通片、缓释 片、胶囊、缓释胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片等，制备方法也可以按照本领域公知的方法制 备。常用于预防或治疗肥胖型高血脂患者的药物中的用途
[0014] 经过发明人对阿昔莫司和奥利司他的联合药物的比例进行筛选，值得说明的是， 日用量阿昔莫司240-400mg/d联合奥利司他80-120mg/d治疗高血脂效果最好，明显的降 低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，存在着明显的协同性作用；随后， 发明人对阿昔莫司和新利司他的联合药物的比例进行优化筛选，结果发现日用量阿昔莫司 160-500mg/d联合奥利司他100-160mg/d治疗高血脂效果最好。以上的优选的比例经动物 模型实验发现，不仅具备长期保持显著治疗高血脂的效果，还具有显著减肥的目的。
[0015] 本发明与现有技术相比具有意想不到的技术效果，具体表现在：
[0016] (1)作用效果增强，主要表现在降脂效果和体重减少上，通过动物模型试验发现， 联合用药的效果与单独使用奥利司他或新利司他或阿昔莫司相比，联合用药具有更好的技 术效果。
[0017] ⑵用量小，服用方便，毒性小，副反应少。患者日服用240mg阿昔莫司与120mg奥 利司他，或300mg阿昔莫司与100mg新利司他就可以达到满意的降血脂效果，这显著降低了 这三种药物由于过量使用带来的用药风险。
[0018] (3)奥利司他或者新利司他与阿昔莫司的联合用药的生产工艺较为简单，操作方 便，适合工业化生产。 具体实施例
[0019] 实施例1
[0020] 阿昔莫司 120g 奥利司他 60g 交联羧甲基纤维素钠 〗2g 微晶纤维素 160g
[0021] 聚乙烯吡咯烷酮 6g 6°4 PVP60%乙醇溶液 适量 硬脂酸镁 5g
[0022] 制备工艺：
[0023] 按处方量称取奥利司他、阿昔莫司，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素 钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，6 % PVP60 %乙醇溶液为粘合剂，硬脂酸镁为助流剂，用流化 床一步制粒，然后压片，即得。
[0024] 实施例2
[0025] 阿昔莫司 奥利司他 80g 交联羧甲基纤维素钠 10g 甘露醇 100g 山梨醇 8% 聚乙烯吡咯烷酮 6g 6% PVP·%乙醇溶液 适量 硬脂酸富马酸钠 5g
[0026] 制备工艺：
[0027] 按处方量称取奥利司他、阿昔莫司，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素 钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，6 % PVP60 %乙醇溶液为粘合剂，硬脂酸富马酸钠为助流剂， 用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0028] 实施例3
[0029] 阿昔莫司 250g 奥利司他 25g 交联羧甲基纤维素钠 14g 微晶纤维素 100g 预交化淀粉 80g 聚乙烯吡咯烷酮 8g 5% PVP60%乙醇溶液 适量 微粉硅胶 7g
[0030] 制备工艺：
[0031] 按处方量称取奥利司他、阿昔莫司，以微晶纤维素、预交化淀粉为填充剂，交联羧 甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5 % PVP60 %乙醇溶液为粘合剂，微粉硅胶为助流 剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0032] 实施例4
[0033] 阿昔莫司 200g 奥利司他 40g 交联羧甲基纤维素钠 12g 微晶纤维素 160g 聚乙烯吡咯烷酮 6g 8% PVP60%乙醇溶液 适量 单硬脂酸甘油酯 5g
[0034] 制备工艺：
[0035] 按处方量称取奥利司他、阿昔莫司，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素 钠、