α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
【专利说明】α7烟碱型乙酿胆碱受体激动剂的应用
[0001] 本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体（a7nAChR)激动剂的医药应用。
[0002] 在外科手术之前（在围手术期），对患者进行麻醉；所述麻醉在外科手术期间维 持。麻醉有两种主要类型：全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉通常在相对大型、复杂的外科手 术中进行。仅在美国，每年就有几乎60, 000名患者接受外科手术全身麻醉（BrownEL等， NewEnglandJournalofMedicine, 2010, 363, 2638-2650)〇
[0003] 全身麻醉可视为由全身麻醉剂引起的可逆的意识丧失。全身麻醉的特征在于三个 时期：诱导期，维持期，和苏醒期。在诱导期，受试对象丧失意识。在维持期中保持所述意识 丧失。在苏醒期，受试对象重获意识。当受试对象（i)有意识、（ii)能够回答简单的问题、 (iii)能够进行有意运动、（iv)保持足够的换气并且（V)能够保护其气道时，就完成了从麻 醉中的苏醒。
[0004] 全身麻醉的诱导/维持是主动过程，其中，通过用全身麻醉剂处理患者来引起/维 持意识丧失。相反，从全身麻醉中苏醒是被动过程，其中仅是停止提供全身麻醉药，这通常 是在外科手术结束时进行。
[0005] 虽然麻醉学中使用的许多其他药物的作用在不需要时会得到药理学上的逆转，例 如肌肉松弛药（例如，逆转罗库溴铵作用的舒更葡糖（suga_adex))和阿片样物质（例如 作为逆转药的纳洛酮），但对于由全身麻醉药诱导的意识丧失而言却非如此。
[0006]当前的这种被动苏醒临床实践可能是危险的，因为患者可能易受潜在的严重并发 症的影响，例如，喉痉挛、呼吸抑制、血液动力学不稳定、麻醉相关的谵妄（delirium)和术 后认知功能障碍（P0CD)。
[0007] 此外，医院在对手术室/重症监护病房中的全身麻醉患者的护理方面花费了大量 的时间和劳动。
[0008] 从全身麻醉中苏醒的时间可能是不可预测的，因为这取决于与患者、所给予的麻 醉剂类型和手术时长相关的多种因素。根据情况，这种从全身麻醉中的被动苏醒可能需要 数小时。从麻醉中苏醒缓慢的原因可包括：用药过量；所给予的麻醉药的持续时间和类型； 和其他药物的增强作用。
[0009] 用药过量可以由例如延迟的药物代谢（例如在肾脏或肝脏衰竭时）和/或对特定 药剂的敏感性提尚而引起。
[0010] 所给予的麻醉剂的持续时间和类型：对于吸入型麻醉剂，苏醒的速度与肺泡通气 量直接相关。因此，通气不足是苏醒延迟的常见原因。对于静脉内麻醉剂，立即恢复主要取 决于从血液和脑向肌肉和脂肪中的再分配。接受丙泊酚来进行诱导和/或维持的患者比接 受其他药剂的患者恢复得更快，因为丙泊酚被肝脏快速代谢，并且还可能在其他肝外部位 快速代谢。清除半衰期相对较快（10至70分钟），并且其不会累积。
[0011] 然而，对于硫喷妥，当通过再分配在5~10分钟内终止了初始药效时，通过肝脏中 的氧化代谢以15% /小时的速率发生清除。因此，其具有3. 4~22小时的较长的清除半衰 期，并且在24小时时，多达30%的剂量可以仍留在体内。因此，在给予多于一个剂量时，累 积效应可以变得明显。对于大多数其他的静脉内麻醉药，药物作用的终止取决于代谢或排 泄该药物所需的时间（清除或代谢半衰期），在此情况下，高龄或者肾脏或肝脏疾病可以延 长药物作用。
[0012] 其他药物的增强作用：预先服用镇静剂前驱药（例如苯并二氮类或醇）可以增强 麻醉剂和镇痛药的中枢神经系统抑制剂效果，并可以延迟从麻醉中的苏醒。
[0013] 由于这些原因，需要提供可用于促进从全身麻醉中苏醒的药剂。
[0014] 已发现某些a7nAChR激动剂可用于促进从全身麻醉中苏醒。
[0015] 因此，本发明的第一方面涉及a7nAChR激动剂在促进从全身麻醉中苏醒中的应 用；
[0016] 其中，所述a7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的（i)或（ii)中的化 合物
[0017] ⑴式⑴的化合物
[0018]
[0019] 其中，
[0020] 1^是 _CH2- ;L2是-CH2-CH2_ ;且 1^3是 _CH2-或-CH(CH3)_ ;或者
[0021] 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_ ;
[0022] L4是选自以下L4a或L4b的基团：
[0023]
[0024] 其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
[0025] &是甲基；
[0026] 父丨是-?}-或-NH-;
[0027] A2选自：
[0028]
[0029] 其中，用星号标记的键连接至X!;
[0030] &是苯基、吲哚或1，3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2,私各自独立 地为Q6烷基、Ci6卤代烷基或卤素；或者
[0031] (ii)选自由以下化合物组成的组的化合物：
[0032] 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮杂三环[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0033] (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮杂三环[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0034] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-哒嗪-3-基氧基）-1氮杂三环[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0035] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-吡啶-3-基氧基）-1氮杂三环[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0036] 4-(5-(1!1-吲哚-5-基）-嘧啶-2-基氧基）-1氮杂三环[3.3.1.13' 7]癸烷；
[0037] N-(l-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0038] N- ((3R) -1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0039] N- ((3S) -1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0040]N-(l-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰胺；
[0041] N-((3R)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1Η-吲唑-3-甲酰 胺；
[0042] N- ((3S) -1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-5-(三氟甲氧基）-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
[0043] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲酰 胺；
[0044] (2S，3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）苯并呋 喃-2-甲酰胺；
[0045] N- (2-((3_P比啶基）甲基）-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛_3_基）_3, 5_二氣苯甲酰胺；
[0046] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_P比啶基）甲基）-1-氣杂双环[2. 2. 2]辛 _3_ 基）_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺；
[0047] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺；
[0048] (2S，3R) -N- (2- ((3-吡啶基）甲基）-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基）-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺；
[0049] N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基）-5_(2-吡啶基）噻 吩-2-甲酰胺；
[0050] (2S, 3R) -N- (2_((3_R比啶基）甲基）-1-氣杂双环[2. 2. 2]辛 _3_ 基）_5_ (2_R比啶 基）噻吩-2-甲酰胺；
[0051] 7, 8, 9, 10-四氢-6, 10-亚甲基-6H-吡嗪并（2, 3-h) (3)苯并氮杂蓽；
[0052] 3-[1-(2, 4-二甲氧基苯基）-甲-(E)-亚基]-3, 4, 5, 6-四氢[2, 3']二吡啶基；
[0053] N-甲基 _1-{5-[3'H-螺[4-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-2, 2' -呋喃并[2, 3-b]吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0054] 1甲基-1-{5-[(21?)-3'!1-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0055] 1甲基-1-{5-[(23)-3'!1-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺；
[0056] (R) -7-氯-N-(奎宁环-3-基）苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；
[0057] 5-{5-[(内）-8-氮杂双环[3·2· 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0058] 5-{5-[(外）-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚；
[0059] 5-{5-[(内）-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0060] 5-{5-[(外）-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0061] 4-{5-[(外）-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪；
[0062] 5-{6-[(外）-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1Η-吲 噪；
[0063] (2'R)-螺-[1-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3, 2 '（3'H)-呋喃并[2, 3-b]吡啶];
[0064] 1，4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；和
[0065] 5-{6-[1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1Η-吲哚。
[0066] 本发明的另一方面涉及一种促进经全身麻醉剂处理的受试对象从全身麻醉中苏 醒的方法，所述方法包括向所述受试对象施用有效量的本发明的a7nAChR激动剂。
[0067] 本发明的又一方面涉及本发明的a7nAChR激动剂在制备用于促进从全身麻醉中 苏醒的药物中的应用。
[0068] 本发明的又一方面涉及包含本发明的a7nAChR激动剂的静脉内施用药物组合 物。
[0069] 本发明的a7nAChR激动剂：
[0070] 本文所用的"a7nAChR激动剂"是在体内和体外与包含a7nAChR亚基的受体结合 并使该受体活化的化合物。活化可以用W02001/85727中公开的方法来测量，S卩，用稳定表 达a7nAChR的大鼠垂体细胞系进行的针对同聚体（homomeric)a7nAChR的功能亲和力测 定。作为读出结果，使用了与地棘蛙素相比的刺激受体后的钙流入量。本发明所述的"本发 明的a7nAChR激动剂"通常诱导由地棘蛙素激发的最大流入量（由地棘蛙素激发）的至少 50 %的钙流入量，且EC5。值至少为1μM。
[0071] 在一个实施方式中，本发明的a7nAChR激动剂对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚 基的受体具有选择性，这是因为预期这样的激动剂对受治疗的受试对象引起的副作用比非 选择性激动剂的副作用更小。对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基的受体具有选择性的 激动剂对此类受体的功能性亲和力比对任何其他烟碱型乙酰胆碱受体的功能性亲和力都 高得多，例如，在EC5。值方面具有至少10倍、优选至少20倍、更优选至少50倍的亲和力差 异。为了评估本发明的a7nAChR激动剂对其他烟碱型乙酰胆碱受体的亲和力，可以使用 W02001/85727中公开的方法，S卩，为了评估对人神经元α4β2nAChR的亲和力，使用稳定表 达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能测定；为了评估本发明的化合物对"神 经节亚型"和"肌肉型"的烟碱型乙酰胆碱受体的活性，用稳定表达人"神经节亚型"的人胚 胎肾细胞系或内源性表达人"肌肉型"烟碱型乙酰胆碱受体的细胞系进行类似的功能测定。
[0072]在过去15年间，大量努力聚焦于开发选择性的a7nAChR激动剂，从而发现展 现出所述选择性活性的多种不同的化学型。这些努力总结在Horenstein等的综述（Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)中，该综述描述了不少于9个不同的a7nAChR激动剂家 族，在其中多数家族中都发现了选择性激动剂。将该综述的图1所公开的所有化合物都通过 援引并入本文中。事实上，具有a7nAChR激动剂作用模式的若干种药物候选物都进入了临 床前试验或甚至临床试验（综述见Broad等，DrugsoftheFuture, 2007, 32 (2) ,161-170; Romanelli等，ExpertOpinTherPatents, 2007, 17 (11) ,1365-1377)。此类化合物的实例 (同样属于多种多样的化学型）有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107 和TC-5619。其他的a7nAChR激动剂及其作为药物的应用可见于例如W02001/85727、 W02004/022556、W02005/118535、W02005/123732、W02006/005608、W02007/045478、 W02007/068476 和TO2007/068475。
[0073] "本发明的a7nAChR激动剂"是游离碱形式或酸加成盐形式的
[0074] ⑴式⑴的化合物
[0075]
[0076] 其中，
[0077] 1^是 _CH2- ;L2是-CH2-CH2_ ;且L3是-CH2-或-CH(CH3)_ ;或者
[0078] 1^是 _CH2_CH2_ ;L2是-CH2_ ;且L3是-CH2_CH2_ ;
[0079] L4是选自以下L4a或L4b的基团：
[0080]
[0081] 其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；
[0082] &是甲基；
[0083] 父丨是 _〇-或-NH_ ;
[0084] A2选自：
[0085]
[0086] 其中，用星号标记的键连接至Xy
[0087] &是苯基、吲哚或1，3-二氢吲哚-2-酮，其可以取代有一个或多个R2,私各自独立 地为Q6烷基、Ci6卤代烷基或卤素；或者
[0088] (ii)选自由以下物质组成的组的化合物：
[0089] 4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1氮杂三环[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0090] (4S) -4- (5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-基氧基）-1 氮杂三环[3. 3. 1.I3'7]癸烷；
[0091] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基）-哒嗪-3-基氧基）-1氮杂三环[3.3.1.1 3'7]癸