低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
【专利说明】低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法
[0001] 本申请是中国专利申请号02801754. 4(PCT/JP02/09858)，申请日2002年9月25 日，发明名称为"低吸湿性阿立哌唑药物及其制备方法"的分案申请。
[0002] 发明详述 发明领域
[0003] 本发明涉及具有低吸湿性的阿立哌唑（aripiprazole)的改进形式和这种改进形 式的制备方法。
[0004] 发明背景
[0005] 阿立哌唑，7-{4-[4-(2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]-丁氧基}-3, 4-二氢喹诺酮或 7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]-丁氧基} -3, 4-二氢-2 (IH)-喹诺酮，是一种用于 治疗精神分裂症的非典型的精神病药（U. S. 4, 734, 416和U. S. 5, 006, 528)。精神分裂症是 一种以错觉、幻觉和完全脱离他人的常见类型精神病。精神分裂症的发作一般发生在16和 25岁之间的年龄，并在全世界中影响1/100的个体。它比阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、 胰岛素依赖性糖赖病和肌肉萎缩症更为盛行。早期诊断和治疗可以导致恢复和结果的显著 改善。而且，早期治疗介入可以避免昂贵的住院治疗。
[0006] 根据日本未审查的专利申请191256/1990的实施例1，例如通过以下方法制 备阿立哌唑酐结晶：使7-(4-溴丁氧基）-3, 4-二氢喹诺酮与1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪 (piperadine)反应，并用乙醇重结晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根据第四届日本-韩国分 离技术研讨会论文集（1996年10月6-8日），通过在80°C下加热阿立哌唑水合物而制备阿 立哌唑酐结晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐结晶的缺点是其显著的吸湿性。
[0007] 这些结晶的吸湿性使它们难以加工，因为必须采取昂贵和繁重的措施确保它们在 加工和配制过程中不与湿气接触。如果与湿气接触，则无水形式吸收水转化成含水形式。这 带来许多缺点。第一，含水形式的阿立哌唑的缺点是比无水形式的阿立哌唑的生物利用度 小和溶解度低。第二，每批含水与无水阿立哌唑药品数量的变化不能满足药品管理机构设 定的规范。第三，研磨可能导致药物物质，常规的酐粘附到制造设备上，从而导致加工延迟、 操作者受累增加、成本增大、维护增加和产率降低。第四，除了由于在这些吸湿性酐加工期 间湿气引入导致的问题之外，在储藏和操作期间湿气吸收的可能性将不利地影响阿立哌唑 药物的溶解度。因此，产品的贮藏期限显著缩短和/或包装成本显著增加。非常期望发现 一种具有低吸湿性的阿立哌唑形式，从而有利于药物加工和生产具有改进的贮藏期限、适 宜的溶解度和适宜的生物利用度的阿立哌唑药品所需的配制操作。
[0008] 而且，第四届日本-韩国分离技术研讨会论文集（1996年10月6-8日）指出，阿 立哌唑酐结晶作为I型结晶和II型结晶存在；阿立哌唑酐的I型结晶可以通过使用阿立哌 唑的乙醇溶液结晶或通过在80°C下加热阿立哌唑水合物而制备；而阿立哌唑酐的II型结 晶可以通过在130-140°C下将阿立哌唑酐加热15小时制备。
[0009] 通过上述方法，不能容易地以具有良好的可重复性的工业规模制备高纯度的阿立 哌唑酐II型结晶。
[0010] 发明概述
[0011] 因此，本发明提供一种具有低吸湿性并更易于药物加工和配制的形式的阿立哌 唑。本发明者已发现这种低吸湿性形式的阿立哌唑是本文定义为酐B的结晶物质。这种无 水结晶物质的一种具体的制备方法已被发现并构成本发明的另一方面。具体地，作为本发 明的一方面，已发现为了生产具有目标药学性能的酐B和利用最有效的方法，本文定义的 水合物A必须用作中间产物。还发现必须实行特定的加工顺序以形成水合物A。已发现水 合物A的制备需要研磨本文定义为常规水合物的物质。然后，可以通过本文所定义的适宜 的加热将水合物A转化为酐B。令人惊奇的是，如果先将常规水合物加热然后研磨，则形成 严重的结块从而使这种加工在工业上不具有适宜性。
[0012] 本发明的一个目的是提供新的阿立哌唑酐结晶。
[0013] 而且，本发明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的药物组合物长期保存时， 既不容易转化为水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐结晶。
[0014] 本发明的另一目的是提供制备方法以具有良好的可重复性的工业规模获得高纯 度的阿立哌唑酐结晶。
[0015] 本发明者已进行目标在于实现上述目的的研究工作。在此研究过程中，他们发现 当在特定的温度下加热已知的阿立哌唑酐时可以获得目标阿立哌唑酐结晶。而且，本发明 者已发现可以通过使用特定的溶剂重结晶已知的阿立哌唑酐而获得目标阿立哌唑酐结晶。 而且，本发明者发现可以通过将已知的阿立哌唑酐悬浮在特定的溶剂中并加热如此得到的 悬浮液而获得目标阿立哌唑酐结晶。因此本发明在这些发现和认识的基础上完成。
[0016] 附图的简要说明
[0017] 图1是实施例1得到的阿立哌唑水合物A的热重量/差热图（thermogravimetric/ differential thermogram)〇
[0018] 图2表示实施例1得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光谱（DMS0-d 6, TMS)。
[0019] 图3是实施例1得到的阿立哌唑水合物A的X射线衍射图。
[0020] 图4表示实施例2得到的阿立哌唑酐结晶B的1H-NMR光谱（DMS0-d 6, TMS)。
[0021 ] 图5是实施例2得到的阿立哌唑酐结晶B的X射线衍射图。
[0022] 图6是实施例3得到的阿立哌唑水合物的热重量/差热图。
[0023] 图7是参照实施例3得到的阿立哌唑水合物的X射线衍射。
[0024] 图8表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。
[0025] 图9表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的1H-NMR光谱（DMS0-d 6, TMS)。
[0026] 图10表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的X射线衍射光谱。
[0027] 图11表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的IR光谱。
[0028] 图12表示实施例11得到的阿立哌唑酐的C型结晶的固体13C-NMR光谱。
[0029] 图13表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的热重量/差热 分析吸热曲线。
[0030] 图14表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的1H-NMR光谱 (DMS0-d6, TMS)。
[0031] 图15表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的X射线衍射光 谱。
[0032] 图16表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的IR光谱。
[0033] 图17表示实施例12或实施例13得到的阿立哌唑酐的D型结晶的固体13C-NMR光 谱。
[0034] 图18表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。
[0035] 图19表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的1H-NMR光谱（DMS0-d 6, TMS)。
[0036] 图20表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的X射线衍射光谱。
[0037] 图21表示实施例14得到的阿立哌唑酐的E型结晶的IR光谱。
[0038] 图22表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的热重量/差热分析吸热曲线。
[0039] 图23表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的1H-NMR光谱（DMS0-d 6, TMS)。
[0040] 图24表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的X射线衍射光谱。
[0041] 图25表示实施例15得到的阿立哌唑酐的F型结晶的IR光谱。
[0042] 图26表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的热重量/差热分析吸热 曲线。
[0043] 图27表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的1H-NMR光谱 (DMS0-d 6, TMS)。
[0044] 图28表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的X射线衍射光谱。
[0045] 图29表示实施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型结晶的IR光谱。
[0046] 图30表示实施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的热重量/差热分析吸热 曲线。
[0047] 图31表示实施例16-a)得到的玻璃样状态的阿立哌唑酐的X射线衍射光谱。
[0048] 发明详述
[0049] 本发明的第一方面的第一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物具有 与图3所示的X射线衍射光谱基本相同的X射线衍射光谱。
[0050] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的X 射线衍射特征峰在2 Θ =12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22· 5° 和 24.8°。
[0051] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物具有 在 IR(KBr)光谱的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm 1 处的特定的红外 吸收谱带。
[0052] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物具有 与图2所示的 1H-NMR光谱（DMS0-d6, TMS)基本相同的1H-NMR光谱。
[0053] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水 合物具有特征峰在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm(m ,4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10.0 Oppm (s, 1H)的1H-NMR 光谱。
[0054] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物具有 与以下图1所示的热重量/差热分析（加热速率5°C/分）吸热曲线基本上相同的吸热曲 线。
[0055] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径为50 μ m或更小。
[0056] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为40 μ m或更小。
[0057] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为35 μ m或更小。
[0058] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为30 μ m或更小。
[0059] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为25 μ m或更小。
[0060] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为20 μ m或更小。
[0061 ] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为40-10 μ m。
[0062] 本发明的第一方面的另一实施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中该水合物的平 均粒径范围为36-14 μ m。
[0063] 本发明的第二方面提供一种水合物A的制备方法，其中该方法包括研磨常规水合 物的步骤。
[0064] 本发明的第二方面的第一实施方案提供一种水合物A的制备方法，该方法包括研 磨常规水合物的步骤，其中该研磨通过研磨机完成。
[0065] 本发明的第二方面的另一实施方案提供一种水合物A的制备方法，该方法包括研 磨常规水合物的步骤，其中该研磨机是喷雾器、针磨机、喷射磨机或球磨机。
[0066] 本发明的第二方面的另一实施方案提供一种水合物A的制备方法，该方法包括研 磨常规水合物的步骤，其中该研磨机是喷雾器。
[0067] 本发明的第二方面的另一实施方案提供一种水合物A的制备方法，该方法包括 研磨常规水合物的步骤，其中该研磨机是使用主轴转速为5000-15000rpm，进料旋转为 10-30rpm而筛孔尺寸为l-5mm的喷雾器。
[0068] 本发明的第三方面的多个实施方案提供根据本文所述的一个或多个实施方案定 义的水合物A，其中该水合物由本文所述的方法制备。
[0069] 本发明的第四方面提供低吸湿性阿立哌唑药物。
[0070] 本发明的第四方面的第一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿性 是指将该药物在保持60°C温度和100%湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为0. 5% 或更小。
[0071] 本发明的第四方面的第一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿 性是指将该药物在保持60°C温度和100 %湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为 0. 40 %或更小。
[0072] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿 性是指将该药物在保持60°C温度和100 %湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为 0. 25 %或更小。
[0073] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿 性是指将该药物在保持60°C温度和100 %湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为 0. 15 %或更小。
[0074] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿 性是指将该药物在保持60°C温度和100 %湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为 0. 10 %或更小。
[0075] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿 性是指将该药物在保持60°C温度和100 %湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为 0. 05 %或更小。
[0076] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该低吸湿 性是指将该药物在保持60°C温度和100 %湿度水平的干燥器中放置24小时后湿含量为 0. 04 %或更小。
[0077] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物是本 文定义的阿立哌唑酐结晶B。
[0078] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物具有 与图5所示的X射线衍射光谱基本相同的X射线衍射光谱。
[0079] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物具有 特征峰在2 Θ =11.0°、16.6°、19.3°、20· 3°和22. Γ的X射线衍射光谱。
[0080] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物具有 在 IR(KBr)光谱的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm 1 处的特定的红外 吸收谱带。
[0081] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物具有 图4所示的 1H-NMR光谱（DMSOd6, TMS)基本相同的1H-NMR光谱。
[0082] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该 药物具有特征峰在 1.55-1. 63ppm(m，2H), 1.68-1. 78ppm(m，2H), 2. 35-2. 46ppm(m ,4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm (brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m, 2H)和 10.0 Oppm (s, 1H)的1H-NMR 光谱。
[0083] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物在热 重量/差热分析（加热速率5°C /分）中表现出一个接近大约141. 5°C的吸热峰。
[0084] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物在热 重量/差示扫描量热法（加热速率5°C /分）中表现出一个接近大约140. 7°C的吸热峰。
[0085] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物是阿 立哌唑酐结晶B，且当其即使适宜地长期储存时也基本上不转化为含水形式的阿立哌唑。例 如，该阿立哌唑酐结晶B可以在60%相对湿度（RH)和25°C温度下储存，甚至储存期不短于 1年。
[0086] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物是阿 立哌唑酐结晶B，且当其即使适宜地长期储存时也基本上不转化为含水形式的阿立哌唑。例 如，该阿立哌唑酐结晶B可以在60%相对湿度（RH)和25°C温度下储存，甚至储存期不短于 4年。
[0087] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中该药物是阿 立哌唑酐结晶B，且当其在75%相对湿度（RH)和40°C温度下适宜地储存不短于0. 5年时， 基本上不转化为含水形式的阿立哌唑。
[0088] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中当配方如片 剂或其它包括快速熔化配方的固体剂量配方需要小粒径时，该药物的平均尺寸为50 μ m或 更小。
[0089] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中当配方如片 剂或其它包括快速熔化配方的固体剂量配方需要小粒径时，该药物的平均尺寸为40 μ m或 更小。
[0090] 本发明的第四方面的另一实施方案提供低吸湿性阿立哌唑药物，其中当配方如片 剂或其它包括快速熔化配方的固体剂量配方需要小粒径时，该药物的平均尺寸为30 μ m或 更小。
[0091] 本发明的第五方面提供一种阿立哌唑酐结晶B的制备方法。
[0092] 本发明的第五方面的第一实施方案提供阿立哌唑酐结晶B的制备方法，其中该方 法包括加热阿立哌唑水合物A。
[0093] 本发明的第五方面的第一实施方案提供阿立哌唑酐结晶B的制备方法，其中该方 法包括将阿立哌唑水合物A于90-125°C下加热大约3-50小时。
[0094] 本发明的第五方面的另一实施方案提供阿立哌唑酐结晶B的制备方法，其中该方 法包括将阿立哌唑水合物A于100°C下加热大约18小时。
[0095] 本发明的第五方面的另一实施方案提供阿立哌唑酐结晶B的制备方法，其中该方 法包括将阿立哌唑水合物A于100°C下加热大约24小时。
[0096] 本发明的第五方面的另一实施方案提供阿立哌唑酐结晶B的制备方法，其中该方 法包括将阿立哌唑水合物A于120°C下加热大约3小时。
[0097] 本发明的第五方面的另一实施方案提供阿立哌唑酐结晶B的制备方法，其中该方 法包括将阿立哌唑水合物A于100°C下加热大约18小时，然后于120°C下再加热大约3小 时。
[0098] 本发明的第六方面提供根据本文所述的一个或多个实施方案定义并由本文提供 的方法制备的阿立哌唑酐结晶B。
[0099] 本