一种依折麦布药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依折麦布药物组合物，用于实现难溶性 药物依折麦布的快速溶出并且保证溶出度的稳定。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是一种胆固醇抑制剂，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠 道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布水溶性小，溶解速度 慢，溶出慢且不完全。国家食品药品监督管理局进口药品注册标准，标准号JX20030223，对 依折麦布片的溶出度作了以下规定：以十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液（pH = 4. 5)为溶出 介质，转速为每分钟50转，在233nm的波长处测定吸收度，要求30分钟溶出限度为标识量 的 85%。
[0003] 美国专利USRE37721E中提到，主张由依折麦布和作为赋形剂的一水乳糖（填充 剂）、微晶纤维素（填充剂）、聚维酮（粘合剂）、交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）、十二烷基 硫酸钠（表面活性剂）和硬脂酸镁（润滑剂）组成的药物组合物。一篇名为"依折麦布组合 物的制备方法"，专利号US20120135976A1，该专利涉及依折麦布的"游离型药物颗粒形式"， 具体为"其中至少90%的颗粒粒度1至30微米的粒度"，优选至少90%的颗粒粒度5至30 微米，更优选至少90%的颗粒粒度8至25微米。
[0004] 我们通过研究发现将药物与药物赋形剂参照上述公开的专利工艺进行制备，其中 片剂的含量均匀度合格，但片剂在规定时间内的溶出速度以及溶出度的均一性无法很好的 重现，见表1，考虑到由于依折麦布的低水溶性和低渗透性会与常用药物赋形剂不相容，因 此存在稳定性的问题。
[0005] 我们结合大量实验数据发现单纯通过降低依折麦布粒径并不能达到其片剂快速 溶出（10分钟溶出量大于70% )且符合溶出度均一性的技术目标，详见表2,需要利用制剂 技术来进行改善。
[0006] 表1 :依折麦布片含量及溶出度数据
[0008] 表2 :依折麦布粒径对片剂溶出的影响
[0009]
【发明内容】
[0010] 为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种新型的依折麦布药物组合物， 用于实现难溶性药物依折麦布的快速溶出并且保证溶出度的稳定。
[0011] 本发明所采用的技术方案是：将1〇〇重量份依折麦布与填充剂、崩解剂、粘合剂和 表面活性剂（药物赋形剂共900重量份）混合均匀，制粒，加入剩余量填充剂和润滑剂混合 均匀，压制成片剂。使依折麦布片在0. 45%十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液（pH = 4. 5)中 10分钟溶出量大于70%、30分钟溶出量大于90%，且溶出度均一性良好。
[0012] -种依折麦布药物组合物，包含有依折麦布、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂 和润滑剂，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述粘合剂的含量为10-100重量份，优选为40重 量份。
[0013] 优选的，依折麦布是以初始颗粒形式存在的，为提高溶出速度，同时保证依折麦布 的物理稳定性并减少药物的聚集趋势，依折麦布初始颗粒至少90%的颗粒粒度为1至40微 米，优选至少90%的颗粒粒度为5至30微米，更优选至少90%的颗粒粒度为8至15微米， 特别是约9微米的粒度。
[0014] 优选的，填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种的组合物，优选 乳糖与微晶纤维素。填充剂的用量为500-900重量份，，其中填充剂内加比例为40% -60% (在所有辅料中，乳糖和微晶纤维素都是填充剂，其中乳糖内加，微晶纤维素外加，整体用量 是500-900重量份，其中内加比例是40% -60% )，优选为乳糖550重量份、微晶纤维素200 重量份。
[0015] 优选的，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种的组合物， 优选羧甲基淀粉钠。所述崩解剂的含量为30-200重量份，优选为80重量份。
[0016] 优选的，表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵中的一种 或几种的组合物，优选十二烷基硫酸钠。所述表面活性剂的含量为10-100重量份，优选为 20重量份。
[0017] 优选的，润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种的组合物，优选硬 脂酸镁。所述润滑剂总量为2-50重量份，优选为10重量份。
[0018] 依折麦布药物组合物的制备方法，将依折麦布、填充剂、崩解剂、粘合剂和表面活 性剂混合均匀，制粒，加入剩余量填充剂和润滑剂混合均匀，压制成片剂；制粒时加入最多 15wt. %的水或水性液体，或者加入最多25wt. %的非水性液体进行制粒。优选10wt. %水 进行制粒。
[0019] 本发明提供的依折麦布药物组合物通过制剂技术实现难溶性药物依折麦布的快 速溶出并且保证溶出度的稳定。
【具体实施方式】
[0020] 以下结合实施例具体说明本发明，本发明中的实施例仅仅用于说明本发明的技术 方案，而非限定本发明的实质。凡是不背离本发明构思的变动或等同替代均在本发明的保 护范围之内。
[0021] 片剂溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录 XC第二法），以十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液（pH = 4. 5)(取十二烷基硫酸钠4. 5g，无 水醋酸钠4. lg，加水1000ml使溶解，用lmol/L盐酸溶液或50 %氢氧化钠溶液调节pH至 4. 5±0. 1) 500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经不同时间时，分别取溶液适 量，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液（pH = 4. 5)稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A)，在 233nm的波长处测定吸光度；另取依折麦布对照品约10mg，精密称定，置500ml量瓶中，加甲 醇5ml使溶解，加十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液（pH = 4. 5)稀释至刻度，摇匀，作为对照 品溶液，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量并计算RSD值。
[0022] 实施例1
[0024] 制备方法：将依折麦布（D90 = 12. 5 μ m)、乳糖、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠 混合均匀，将羟丙基纤维素溶于水中，配置成浓度适中的溶液加入，制成适宜软材，过30目 筛制粒，在60-65度烘干颗粒，过30目整粒后，加入微晶纤维素、硬脂酸镁混合lOmin后，压 制成片剂。
[0025] 实施例2
[0027] 制备方法：将依折麦布（D90 = 9. 6 μm)、乳糖、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠混 合均匀，将羟丙基纤维素溶于水中，配置成浓度适中的溶液加入，制成适宜软材，过30目筛 制粒，在60-65度烘干颗粒，过30目整粒后，加入微晶纤维素、硬脂酸镁混合lOmin后，压制 成片剂