苦参素及其衍生物作为制备治疗皮肤淋巴增生相关性疾病药物中的应用

文档序号:9555513阅读:302来源:国知局
苦参素及其衍生物作为制备治疗皮肤淋巴增生相关性疾病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域,涉及一种苦参素及其衍生物作为制备治疗皮肤淋巴增生相 关性疾病药物中的应用。所述药物为苦参素(氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱)或其药学上可 接受形式或其衍生物以及含有该药物的药盒。
【背景技术】
[0002] 近年来,细胞与分子生物学等知识和技术的迅速发展,对淋巴网状组织细胞的细 胞来源和成分有了进一步的认识。目前认为它主要由淋巴细胞和单核吞噬细胞与免疫调节 效应(mononuclearphagocyteandimmunoregulatoryeffector,M_PIRE)系统的细胞以 及各种支架性细胞组成,其中包括淋巴细胞、单核细胞、组织细胞和网状细胞等。已知淋巴 细胞不仅在类型上有T细胞和B细胞之分,而且各类细胞又有亚型。单核细胞主要在血液 里。组织细胞大部分来源于血中单核细胞。M-PIRE系统的细胞具有吞噬或免疫效应功能。 吞噬细胞包括游离的组织细胞和固定的组织细胞,具有吞噬、分泌细胞因子和递呈抗原的 作用。免疫效应细胞包个人括树突状网状细胞、交指状网状细胞、树突状细胞和Langerhans 细胞等。这些细胞具有HLA-DR抗原和白细胞共同抗原(LCA)等,可以处理抗原。树突状网 状细胞和交指状网状细胞分别与B淋巴细胞和T淋巴细胞相互作用。综上所述,淋巴网状 组织的各种组成细胞既有其各自的特殊功能,且彼此之间有相互协作共同完成机体的免疫 功能,以保持机体的正常生理状态。因此淋巴网状组织实际上是一种免疫器官。皮肤是淋 巴网状组织的一个组成部分,可以发生皮肤淋巴增生相关性疾病。这类疾病的病因及发病 机制尚未阐明,在一些因素的作用下,如持续的抗原刺激EB病毒等作用下,使得机体发生 免疫反应,持续的抗原刺激使得部分免疫出现持续的活化状态,部分出现免疫逃逸等,从而 促使发生淋巴增生相关性疾病。
[0003] 皮肤淋巴增生相关性疾病在治疗上根据其细胞类型、良恶性及分期等有多种治疗 方案。包括激素、维A酸类药物、化学疗法、免疫治疗、生物反应调节剂、放疗、光疗、光化学 疗法及光动力治疗。但此类疾病常对治疗抵抗,易于复发加重。且药物副作用大。如蕈样 肉芽肿(MF)治疗包括(一)皮肤靶向治疗1、外用糖皮质激素:其作用机制主要包括诱导肿 瘤T细胞凋亡,以降低肿瘤负荷,并可通过减少郎格汉斯细胞数量,从而减少对肿瘤T细胞 的刺激;2、外用氮芥;3、卡莫司汀;4、外用维A酸类药物;5、PUVA、UVB、全身电子束照射、浅 层X线照射等。(二)系统治疗1、化学治疗单药物化疗如甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥等可用于治 疗中晚期MF,联合化疗常加剧免疫失衡,较少应用。MF对化学治疗相当抵抗,缓解期短;2、 生物反应调节剂如干扰素、维A酸类药物、RXR选择性维A酸、地尼白介素等。(三)其他治 疗1、免疫治疗,如阿来组单抗。2、体外光化学疗法。
[0004] 苦参素具有具有直接抗炎作用、免疫调节作用、抑制肿瘤增殖,诱导分化和凋亡作 用、抗病毒杀菌作用、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常、镇静、解热、降温、改善血液流变 学各项指标作用。在中枢神经系统,氧化苦参碱具有镇静、镇痛、解热、降温的作用;消化系 统,具有抗肝损伤作用,有效保护肝细胞;氧化苦参碱具有抗肿瘤作用,能有效抑制人肝癌 细胞株IfepG2的增殖,并具有直接杀伤作用;心血管系统,氧化苦参碱具有抗缺氧、扩血管、 降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦参碱的直接抗炎作用:苦参碱是有激素样作用而无激 素副作用的强力抗炎药;氧化苦参碱的免疫调节作用:氧化苦参碱具有较强的免疫调节作 用,可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥 其抗炎作用;抗肿瘤机制:氧化苦参碱有抑制肿瘤增殖,诱导分化和凋亡作用;氧化苦参碱 的抗病毒杀菌作用:氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性,而且杀菌谱较广。苦参素(氧 化苦参碱、苦参碱)的直接抗炎作用可抑制皮肤淋巴增生相关性疾病炎症反应,抗病毒杀菌 作用可治疗由EB病毒持续刺激引发的皮肤淋巴增生相关性疾病,针对皮肤淋巴增生相关 性疾病发病的病因病机,氧化苦参碱可调节免疫反应,抑制细胞的增殖,有效防止皮肤淋巴 增生相关性疾病的发生。
[0005] 本发明通过实验,提供了对于皮肤淋巴增生相关性疾病具有毒副作用低的全新药 物,及其制备用于治疗皮肤淋巴增生相关性疾病中的应用。
[0006]

【发明内容】

[0007] 本项发明人通过实验惊奇地发现,苦参素或其衍生物可提供特别有益的治疗皮 肤淋巴增生相关性疾病作用,而没有观察到明显的副作用。而这种药物特别适合用于治 疗皮肤淋巴增生相关性疾病包括蕈样肉芽肿、Paget网状细胞增生病、⑶30+淋巴增生性 病、退行性不典型组织细胞增生病、种痘样皮肤淋巴细胞增生症、慢性光化性皮炎、皮肤淋 巴细胞性浸润、假性淋巴瘤、皮肤浆细胞增多症、皮肤炎性假瘤、肥大细胞增生症、郎格汉斯 细胞组织细胞增生症、未定类细胞组织细胞增生病、黄色肉芽肿、良性头部组织细胞增生 病、泛发性发疹性组织细胞瘤、进行性结节性组织细胞增生病、丘疹性黄瘤、播散性黄瘤、 Rosai-Dorfman病的治疗。这种药物还可联合现有的治疗技术如:激素、维A酸类药物、化 学疗法、免疫治疗、生物反应调节剂、放疗、光疗、光化学疗法及光动力治疗。
[0008] 本发明的目的是提供一种治疗皮肤淋巴增生相关性疾病的药物,所属药物给予药 学上可接受量的,或者药物有效剂量苦参素(氧化苦参碱、苦参碱)或其衍生物,尤其是药物 可接受形式或其药用盐。
[0009] 苦参素或其衍生物含量为5(T3000mg,进一步优选为10(T2000mg,更优选为 500~1500mg。
[0010] 给药包括给予苦参素或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物药物标量,是 关于化合物本身给出的,例如l〇〇mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐 量。
[0011] 本发明中,所述药物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物于适量药学上 可接受形式与可接受的载体混合后,按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。
[0012] 苦参素或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式(包括药学上可接受的盐、酯 和溶剂化物。)作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参 碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐(包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各 种氨基酸盐)。
[0013] 可以将所述药物按所述质量配比并加入相应辅料,制成适合口服给药、注射给药、 经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物可以制备成大或小容量的注 射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式,也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭 剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂等。口服液体 制剂可以是乳剂、糖浆等形式,也可以作为干燥产品存在,使用前再用水或其他合适载体重 新构成。辅料包括(并不限于)生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括 氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。
[0014] 为了达到给药的一致性,本发明优选为单剂形式。
[0015] 用于口服给药的,可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明 胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等;填充剂,例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等;压片润滑剂,例如硬脂酸镁、聚乙二醇等;崩解 剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素;药学上可接受的湿润剂,如 十二烷基硫酸钠等;悬浮剂,例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等;乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶 等;无水载体(可包括食用油),例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯;防腐剂,例如对羟基苯 甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等;矫味剂和甜味剂,如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷 醇、桔子香精等;还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。
[0016] 对于胃肠外给药,特别是注射剂,可利用活性组分分别于无菌载体制备单位液体 剂型,并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时,可以将活性成分溶解于 注射用水并过滤灭菌,之后灌注到容器中密封保存。有利的是,为了适合静脉注射可以加入 注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗 氧剂等。
[0017] 另外还可按照常规方法将药物中的单味活性制剂或药物组合制成缓控释制剂,如 缓释微丸或控释微丸。
[0018] 所述药物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1飞次,但 最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药及外用给药)。
[0019] 根据给药方式及制剂要求的不同,该药物物中苦参素和或其衍生物含量之和可以 是总量的〇· 1%~99· 9%。
[0020] 本发明通过大量实验证明,苦参素或其衍生物治疗皮肤淋巴增生相关性疾病效果 显著,毒副作用轻微。
[0021]
【具体实施方式】
[0022] 以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方 案,并非用于限定本发明。
[0023] 实施例1 氧化苦参碱对小鼠急性毒性作用的比较 昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组,每组十支,雌雄各半。除正常对照组外, 受试药物组分别腹腔注射(ip)大剂量氧化苦参碱一次,连续观察7天,记录动物的死亡时 间及死亡数。
[0024] 结果显示,氧化苦参碱的剂量为950mg/kg时,具有较大毒性,10只小鼠中9支死 亡。
[0025]表氧化苦参碱、甘草酸及其组合物(ip-次)对小鼠急性毒性作用的比较
备注:"苦":表示氧化苦参碱。
[0026] 实施例2 氧化苦参碱治疗一例早期蕈样肉芽肿临床观察 1资料和方法 1.1临床资料患者,辛X
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