包含布地奈德和福莫特罗的药物组合物的制作方法
【专利说明】包含布地奈德和福莫特罗的药物组合物
[0001] 本发明涉及通过吸入施用的干粉形式的药物制剂，其旨在治疗阻塞性呼吸综合 征，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)。特别地，对于哮喘的治疗，这些制剂旨在用作维持 治疗和按需治疗。
[0002] 将使用气雾剂制剂的吸入治疗用于在呼吸道中将活性成分递送至粘膜、气管和支 气管部位。该术语"气雾剂"描述了由通过气体（通常为空气）运送至需要其治疗作用的 部位的细颗粒组成的雾化液体制剂。当此作用部位涉及肺泡和细支气管时，药物必须以气 体动力学直径小于5. 0 μ m的微滴或颗粒形式分散开。当靶目标为咽部区域时，较大颗粒更 合适。
[0003] 适合此类治疗的疾病包括支气管痉挛、差的气道顺应性、粘膜水肿、肺部感染等 等。在吸入设备的帮助下，目前通过递送药物将药物施用至下肺，所述吸入设备如：
[0004] 喷雾器，在这种情况下药物溶解或分散于悬浮液中并以雾化微滴的形式被运送至 肺中；
[0005] 用于粉末的吸入设备，该设备可递送以微粒化的干颗粒形式包含于吸入器中的药 物。
[0006] 压力吸入器，在这种情况下，通过在自压力瓶中递送的空气中迅速膨胀的惰性气 体，药物（也是以溶液或悬浮液的微滴形式）被运送至下肺中。
[0007] 在所有这些情况中，有效且高效产品的制备中已经遇到技术性困难，意味着在现 今通过吸入施用药物仍然在某些情形和某类患者中受到限制。
[0008] 从技术角度来看，理想的可吸入产品应该能够利用各种给药模式使其施用至患 者，因为上述吸入设备通常适用于不同类型的患者和不同的药物施用情形。一般来说，利用 雾化器的治疗主要用于非常老的患者或小儿患者，而成年或青少年患者更通常使用以吸入 粉末形式或利用压力吸入器递送的药物。然而雾化器的使用仍然被认为有效的，因为患者 在静息状态下吸入药物而没有强迫他们做呼吸动作，而在配制为可吸入粉末的药物的情况 下这是必需的。
[0009] 当使用压力吸入器时，另一方面，施用产品涉及协调呼吸动作与吸入设备的操作， 以避免吸入设备递送的颗粒对喉部产生影响而不是到达下肺。
[0010] 从治疗角度来看，患者被他们无法在不同状况下（例如在家、在工作、旅行中或紧 急情况中）使用相同药物的事实所限制。在这些各种情形中，其可以是特定患者必须使用 包含不同活性成分的不同药物和/或制剂。
[0011] 在用于开发可吸入产品的药物配制中遇到的最明显难点中，最重要的涉及化学稳 定性对比大气剂（atmospheric agent)，这可导致可吸入制剂的快速降解和因此的制剂中 包含的成分的短的使用期限。
[0012] 配制的用于吸入的药物的稳定性对于其必须可分布在肺、包括肺泡（肺的深处） 的整个表面并同时维持其物理特性是特别重要的。还有一事实，即非常有限数量的赋形剂 当前被批准通过吸入施用，并且施用结果对肺组织无毒性。
[0013] 文献中没有记载用于吸入的干粉，所述干粉由于其低密度而容易分散于空气中。 这些粉末通常配制有高含量的磷脂，并特别是二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC)。
[0014] 美国专利申请US 2005/0074498 Al中记载了此类型的粉末，其涉及具有中空形态 的低密度颗粒，该颗粒通过喷雾干燥并利用由磷脂结合发泡剂组成的表面活性剂获得。所 述中空结构描述为是由发泡剂和磷脂表面活性剂的精确结合产生的。没有不用磷脂而获得 此形态的报道。使用磷脂作为表面活性剂确定了最终产品的主要特性，尤其是其对大气剂 的稳定性和敏感性，在相关情况下所述稳定性和敏感性将特别受湿度影响。专利文献（US 2001/0036481 Al)还报导了在对DPPC 41°C、对二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC)55°C、对二棕 榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE) 63°C的湿度的存在下，磷脂的玻璃-橡胶转化温度（Tg)，DPPC、 DSPC和DPPE在将其在肺中施用方面为三种最相容的磷脂。
[0015] 转化温度（Tg)定义为诱导磷脂的物理状态从有序的凝胶相（其中烃链完全为平 面并紧密堆积）到无序的液晶相（其中烃链随机定向并是流动的）的变化所需的温度。这 些Tg值都低于无定形乳糖的Tg特性。Tg越接近制剂储存的环境温度，转化越容易，这是公 知常识。还众所周知的是在主要赋形剂为液体且未压缩的体系中，组分的分子流动性非常 高，并带有作为结果的发生不同化学反应以及活性成分经历降解的倾向。
[0016] 就产品的长期稳定性而言，利用磷脂制造通过吸入施用的多孔颗粒结果并不被合 理的科学考虑所支持。
[0017] 除了作为用于吸入的粉末的应用，正在讨论的专利申请还描述了相同颗粒在具有 推进剂的吸入设备中的应用。假定材料与水不相容并且其倾向于漂浮于液体表面，并且然 后慢慢溶解其中，利用传统喷雾器并将颗粒分散于水中或水溶液中的该给药方法是不可能 的。"高孔隙率"或"低密度"的概念被用于实质上指上述专利申请的同一性质。特别的，术 语"密度"不是用于指颗粒的绝对密度-因为用氦比重仪测量，根据本方程式这将确定包含 粉末和颗粒的固体材料的密度：
[0018] P =重量 Λ本积（g/cc)
[0019] 但是对于颗粒的明显密度（在其他作者的一些出版物中，这被称为"外表（enve lope)密度"），要考虑到其总体体积。
[0020] 鉴于测量每个单独颗粒的总体体积的技术难点，上述专利申请把粉末体积（随后 为其密度）的参数当作"如倾倒入的"体积（或容积体积）和沉积后体积（堆积体积），这 给出了对包含粉末的颗粒的密度的极其不精确的表示。
[0021] 专利申请CA 2536319描述了通过喷雾干燥获得的药物组合物，其中含湿量低于 1 %。根据说明书，此低含湿量对组合物的稳定性是有功能的，因为粉末中水含量高于1 %将 导致药学上活性成分的降解，结果是制备剂功效的损失。为了降低湿度水平，制备剂包含大 量的甘露醇，然而，这大大干扰了粉末的物理特性，增加了颗粒尺寸并降低了通过所用吸入 设备口递送的粉末的剂量（即吸入剂量）。
[0022] 通过设计包含尽可能彻底分散的药物的颗粒，已经克服了获得具有高可分散性的 可吸入粉末的难题。简言之，用于如此做的技术涉及制备实质细颗粒（平均几何直径大于 4. 0 μπι)，该细颗粒由少量的在赋形剂的合适矩阵中的分散下至分子水平的活性成分组成， 所述赋形剂能够确保利用喷雾干燥方法形成浓密的低密度颗粒。
[0023] 此配制方法使在制剂中使用高百分比的赋形剂成为必需，这使得较少量活性成分 可用于制剂中。这就是为什么此制备剂解决了空气动力性能问题，但留下了未解决的显著 化学稳定性问题。
[0024] 在化学稳定性方面，通过其中有高百分比含量的活性成分的喷雾干燥制备可吸入 粉末是更有利的。对于用于呼吸道治疗的最著名的活性成分，假定最小量的粉末包含单剂 量的产品，在大多数情况下活性成分的％含量将太高而不能制备可吸入粉末形式的药物。 此粉末量将太小以至不能由用于生产单剂量可吸入粉末的任何工业设备重复定量。因此从 化学和物理角度是稳定的可吸入粉末的制备必须保证以下：
[0025]-所用活性成分的稳定性；
[0026] -充足的喷雾性能，即足够量的活性成分沉积于肺中。
[0027] 对于化学稳定性的目的，理想方法涉及制备包含与糖结合的大量活性成分和疏水 赋形剂的干粉，所述糖能够降低其在粉末颗粒中的分子流动性，所述疏水赋形剂能够限制 粉末与外界环境的相互作为和吸水性。
[0028] 从喷雾性能的角度看，所述粉末必须特征在于适合于通过吸入施用的颗粒尺寸， 以及当粉末被吸入时能够促进颗粒解聚的组合物。同时，粉末组合物的物理特性的组合必 须与其通过单剂量吸入设备（用于单剂量可吸入粉末形式的产品）的均匀分布的可行性一 致，并且多剂量吸入器能够从包含于设备中的储槽中重复地排出不是太少的剂量。
[0029] 可吸入制备剂的用途已被充分地描述于治疗多种影响呼吸系统的疾病的文献中。 特别地，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)倾向于优选通过施用可吸入药物治疗。
[0030] 哮喘是一种呼吸道慢性炎症性疾病。其主要特征在于发作性呼吸道阻塞和因此的 呼气流速受限。呼吸道炎症有时与结构改变有关。哮喘的患病率高并在逐步增长。据估计 其在世界范围内为人口的1 % -18%，估计3亿人患有哮喘。在全世界，因为哮喘的死亡估 计为每年250000,并且死亡率看起来并不与疾病的发病率成比例相关。尽管控制哮喘的成 本对患者看起来较高，而对于整个社会，与其不治疗相关的成本甚至更高。治疗的目的是保 持哮喘症状处于控制之中，以最优化肺功能并将症状、恶化，以及急性医疗护理和住院治疗 的需求降至最低。当哮喘症状被控制住时，复发和严重急性化仅极少被报告。
[0031] 慢性阻塞性肺疾病（COPD)特征在于慢性和持续的气流受限，以及肺中大量的病 理性改变，伴有个别患者的可加助其疾病严重程度的显著肺外外效应。COPD中的气流受限 不是完全可逆的并且与吸入污染物的肺中的异常炎症反应相关，所述污染物如气载颗粒或 气体。coro通常为进行性疾病，特别是当患者暴露于有毒剂时间延长时。
[0032] coro为全世界发病和死亡的主要原因之一，并且引起重大的、不断增长的经济和 社会负担。COPD的发病率在吸烟者和曾吸烟者中比在不吸烟者中高得多，在年过40的人 中比在40岁以下的人中高得多，无论男女。在美国COPD的估计发病率为15000000名年 过40的患者。在欧洲国家，疾病的估计发病率从在西班牙的1500000人患COPD至英国的 3000000人、德国2700000人、意大利2600000人，以及法国2600000人之间变化。
[0033] 对COPD的估计表明至2020年COB)将变为世界范围内第三死亡原因，在1990年 coro被划在死亡原因的第六位。此增长的死亡率与吸烟的传染性扩张、大气污染，以及大多 数国家中变化的人口统计相关，因为他们的人口预期寿命增加了。
[0034] 哮喘和coro的主要药理学方法基于皮质类固醇的使用，其通过吸入（ics)或全身