°C，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为1.5:6:216 ;所述焦磷酰氯酯化:
将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为2:6:22 ;
所述中和成盐反应:将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度25°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1.5:4:173 ;
2)、将步骤1)得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3)、将步骤2)制备的地塞米松磷酸钠粉末用注射用水溶解稀释，加入药用丙二醇、PH8.0的磷酸盐缓冲溶液制成地塞米松磷酸钠注射液。
[0017]实施例3:
基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，包括以下步骤:
1)、地塞米松磷酸钠的合成:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
所述开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为2:95:50 ；
所述重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，乙醚和吐温80的体积比为2:1 ;
所述碱催化水解:将得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度30 V，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为2:8:220 ；
所述焦磷酰氯酯化:将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为3:8:25 ;
所述中和成盐反应:将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度30°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为2:5:175 ;
2)、将步骤1)得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3)、将步骤2)制备的地塞米松磷酸钠粉末用注射用水溶解稀释，加入药用丙二醇、PH8.0的磷酸盐缓冲溶液制成地塞米松磷酸钠注射液。
[0018]实施例4:
基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，包括以下步骤:
1)、地塞米松磷酸钠的合成:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；
所述开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为2:95:50 ；
所述重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，乙醚和吐温80的体积比为3:1 ;
所述碱催化水解:将得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度30 V，反应时间lOmin后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为2:8:220 ；
所述焦磷酰氯酯化:将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为3:8:25 ;
所述中和成盐反应:将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度30°C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为2:5:175 ;
2)、将步骤1)得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；
3)、将步骤2)制备的地塞米松磷酸钠粉末用注射用水溶解稀释，加入药用丙二醇、PH8.0的磷酸盐缓冲溶液制成地塞米松磷酸钠注射液。
[0019]如上所述，可较好的实现本发明。
【主权项】
1.基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，其特征在于，包括以下步骤: 1)、地塞米松磷酸钠的合成:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体； 所述开环反应:以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10°c?0°C，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液； 所述重结晶:向醋酸地塞米松溶液中加入丙酮和吐温80或乙醚和吐温80，进行重结晶得到醋酸地塞米松，重结晶后采用旋蒸除去溶剂，丙酮和吐温80的体积比为3-4:1 ;乙醚和吐温80的体积比为2-3:1 ; 所述碱催化水解:将得到的醋酸地塞米松加入到Na2C0#P甲醇中，反应温度20°C?30°C，反应时间lOmin后得到地塞米松； 所述焦磷酰氯酯化:将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯； 所述中和成盐反应:将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20°C?30 °C，反应时间lh得到地塞米松磷酸钠； 2)、将步骤1)得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末； 3)、将步骤2)制备的地塞米松磷酸钠粉末用注射用水溶解稀释，加入药用丙二醇、PH8.0的磷酸盐缓冲溶液制成地塞米松磷酸钠注射液。2.根据权利要求1所述的基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，其特征在于，步骤1)中醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1?2:92?95:44?50。3.根据权利要求1所述的基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，其特征在于，步骤3)中醋酸地塞米松、Na2C03、甲醇的摩尔比为1?2:4?8:214?220。4.根据权利要求1所述的基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，其特征在于，步骤4)中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1?3:5?8:19?25。5.根据权利要求1所述的基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，其特征在于，步骤5)中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1?2:2?5:169?175。
【专利摘要】本发明涉及基于提高品质的地塞米松磷酸钠注射液制备工艺，包括以下步骤：地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；将地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；将地塞米松磷酸钠粉末用注射用水溶解稀释，加入药用丙二醇、pH8.0的磷酸盐缓冲溶液制成地塞米松磷酸钠注射液。本发明克服了现有制备方法导致的重结晶颗粒小、制成的地塞米松磷酸钠注射液的有效成分的药效降低速度较快的问题。
【IPC分类】A61P39/02, C07J51/00, A61P17/00, A61P1/04, A61P11/06, A61K31/573, A61P35/00, A61K47/02, A61K47/08, A61K9/08, A61P35/02, A61P19/02, A61P37/06, A61P29/00, A61P37/08
【公开号】CN105342991
【申请号】CN201510758828
【发明人】廖成斌, 卢朝成
【申请人】成都中牧生物药业有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月10日