针对非酒精性脂肪性肝病(nafld)的新组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有以下式(I)的药物组合物:
[0002]
[0003] 其用于减少和去除积累在肝细胞(肝实质细胞(肝脏细胞,hepatocyte))中和非 酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关的脂肪。本发明还提供了可用于预防和治疗非酒精性脂肪 性肝病(NAFLD)的式⑴的组合物。
【背景技术】
[0004] 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指一系列从单纯性脂肪肝(脂肪变性)、到非酒精 性脂肪性肝炎(NASH)、再到肝硬化(不可逆,肝脏的晚期瘢痕(advancedscarring))的肝 脏疾病。NAFLD的所有阶段的共性是脂肪在肝细胞(肝实质细胞)中的积累(脂肪浸润)。 在NASH中,脂肪积累和不同程度的肝脏炎症、纤维化和瘢痕有关。
[0005] 尽管最通常出现在女性中,尤其是在肥胖者中更为盛行,但是男性和女性患NASH 和NAFLD的报道都很频繁。虽然已观察到该疾病伴有一些其它病理症状,包括糖尿病、高血 月旨、高血糖、所有"代谢综合症"的部分,但是这种疾病的起因和发展以及其与这些症状之间 的因果关系或时间关系还未熟知。
[0006] 然而,在特别是患有NAFLD和NASH的患者中,肝组织的某些特性和功能异常较为 典型。具体地,脂肪沉积、组织恶化、炎症、细胞变性、纤维症、肝硬化、游离脂肪酸增多及 其它此类异常已经逐渐与非酒精性脂肪性肝炎联系起来,并且也频见于患有各种形式的 NAFLD的患者中。
[0007]NASH最常见的伴发性生理症状是肥胖,且大约70%或更多的NASH患者表现为临 床诊断性肥胖。NASH尤其易发于已进行空肠改道术治疗肥胖症的肥胖患者中。在NASH患 者中,肥胖程度通常趋向于与脂肪变性的量有关,而与非胰岛素依赖型糖尿病无关。然而, 非胰岛素依赖型糖尿病增加了脂肪性肝炎的传播,尤其在是在需要胰岛素的患者中。除非 减掉大量的超重体重,否则患者在死亡前的体重减轻似乎并不能使脂肪变性缓解,有些矛 盾的是,在死亡前减重的肥胖患者可能会有更高的脂肪性肝炎患病率。
[0008] 即使在完全不消费酒精的NASH患者中,肝活检标本也倾向于和患有酒精性肝炎 患者的类似。然而,这两种病况的比较揭示了相比于酒精性肝炎,NASH中空泡形成(糖尿 病的先兆)和脂肪变性具有较高的发病率。患有酒精性肝炎的患者还具有更高的胆管门静 脉周和细胞周的纤维化以及胆管增生的发病率。总之,在酒精性肝炎患者体内观察到的症 状和组织损伤要比NASH严重得多。
[0009] 目前,还没有建立针对患有NASH的患者的疗法。减重是一种常见的处方,这只是 因为肥胖常检出于患有NASH的患者中。然而由于肥胖患者很少能保持明显的重量减轻,因 此体重减轻对NASH带来的功效还不能确定。因此,需要找寻一种针对NAFLD、尤其是NASH 的治疗方法。
【发明内容】
[0010] 在一个实施方式中,本发明公开了包含以下式(I)的化合物的药物组合物:
[0011]
[0012] 其用于减少和去除积累在肝细胞(肝实质细胞)中的脂肪,需要其用于在需要这 种治疗的患者中治疗和预防某些与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关的疾病和症状,该非 酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝 硬化(肝脏的晚期瘢痕)。
[0013] 在另一个实施方式中,本发明提供了一种方法和一种制剂,其包含有效量的式(I) 的化合物,用于治疗包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝 脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
[0014] 该方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物作为药物制剂,如在下文中公 开的包括式(I)的化合物的药用盐。
[0015] 在又一个实施方式中,本发明进一步提供了一种药物组合物,所述药物组合物含 有适用于治疗包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的 晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效量的式(I)的化合物。
[0016] 在另一个实施方式中,本发明提供了一种在受试者中治疗酒精性脂肪性肝炎的方 法,包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐作为合适的药用组合物。
[0017] 在另一个实施方式中,本发明提供了一种在受试者中治疗肝衰竭(肝功能衰竭, liverfailure)的方法,包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐。
[0018] 本发明的上述及其它实施方式在下文中进一步公开。
【附图说明】
[0019]图 1:Saroglitazar对PP人群中ALT的影响。
[0020] 图2:Saroglitazar对安全性人群肝功能检查的影响。
[0021] 图3:Saroglitazar对PP人群中C-肽和Η0ΜΑ功能的影响。
[0022] 图4 :Saroglitazar对PP人群中甘油三酯的影响。
【具体实施方式】
[0023] 本发明描述了一种药物组合物,其用于减少和去除积累在肝脏细胞(肝实质细 胞)中的脂肪,需要其用于治疗和预防患有包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者中的某些 疾病和症状,以及用于缓解和/或治疗此类疾病症状的方法。
[0024] 该制剂包含式(I)的化合物,并且该方法包括向需要其的受试者施用有效量的根 据式(I)的化合物或其药用盐。
[0025]
[0026] 其中,'R'选自羟基、轻烷基、醜基、烷氧基、烧硫基、硫代烷基、芳氧基、芳硫基,并 且M+代表合适的金属阳离子,如Na+、K+、Ca+2、Mg+2等。
[0027] 定义和缩写
[0028] 如以上所用并在整个本公开中出现的以下术语,除非另有说明,否则都应按照下 列意思理解:
[0029] "患者"包括人类和动物两者。"哺乳动物"表示人类和其它哺乳动物。
[0030]"受试者"是指哺乳动物,优选人类,但还可以是需要进行兽疾治疗的动物,如陪伴 动物(比如猫、狗等)、农场动物(比如奶牛、羊、猪、马等)和实验动物(比如大鼠、小鼠、豚 鼠等)。
[0031] 这里使用的"治疗"包括达到部分或基本上以下结果中的一种或多种:部分或完 全地减轻疾病、失调或综合症的程度(比如,减少脂肪沉积、增加胰岛素活性/敏感性、减轻 体重);缓解或改善与该失调相关的临床症状或指标;延缓、抑制或预防疾病、失调或综合 症的进展;或者部分或完全延缓、抑制或预防疾病的发作或发展。延缓、抑制或预防疾病、 失调或综合症的发展包括例如延缓、抑制或预防脂肪肝到NASH的发展;延缓、抑制或预防 NASH到肝硬化、末期肝病和/或肝细胞癌的发展;延缓、抑制或预防糖尿病前期到糖尿病的 发展。
[0032] 本文所用的术语"烷基",单独或与其它基团组合时,表示直链或支链的含有1至 12个碳的基团,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊 基、正己基、异己基、庚基、辛基等。
[0033]本文所用的术语"烷氧基",单独或与其它基团组合时,表示指如上所定义的基团 烷基直接连接到氧原子上,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异 丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0034]本文使用的术语"芳基"或"芳族(aromatic) ",单独或与其它基团组合时,是指含 有一个、两个或三个环的可选取代的芳族体系,其中这些环可以以悬垂(pendant)方式连 接在一起或可以稠合,如苯基、萘基、四氢萘基、茚满、联苯基等。术语"芳烷基"表示如上所 定义的烷基连接到芳基,如苄基、苯乙基、萘甲基等。术语"芳氧基"表示如上所定义的芳基 基团连接于氧原子,如苯氧基、萘氧基等,其可以是取代的。术语"芳烷氧基"表示如上所定 乂的芳烷基部分,如节氧基、苯乙氧基、奈基甲氧基、苯丙氧基等,其可以是取代的。
[0035]本文所用的术语"酰基",单独或与其它基团组合时,是指含有1至8个碳原子的基 团,如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等,其 可以是取代的。
[0036]本文所用的术语"羟基烷基",单独或与其它基团组合时,是指被一个或多个羟基 基团取代的如上定义的烷基基团,如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等。
[0037]本文所用的术语"硫代(Q-Cd烷基"或"硫代(Q-Q)烷基",单独或与其它基团 组合时,表示如上所定义的烷基连接于式-SR'的基团,其中R'表示氢、烷基或芳基,例如硫 代甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基等,其可以是取代的。
[0038]"有效量"或"治疗有效量"意图描述有效抑制上述疾病从而产生期望的治疗、缓 解、抑制或预防效果的量的本发明的化合物或组合物。
[0039]本发明的一种或多种化合物可以以非溶剂化形式存在,以及与药用溶剂例如水、 乙醇等的溶剂化形式存在,并且本发明意图涵盖溶剂化和非溶剂化形式两者。"溶剂化物" 是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合(physicalassociation)。这种物 理结合涉及不同程度的离子键合和共价键合,包括氢键键合。在某些情况中,溶剂化物将能 够分离,例如当一个或多个溶剂分子合并在结晶固体的晶格中时。"溶剂化物"包括溶液相 和可分离的溶剂化物。
[0040]本发明的一种或多种化合物可以可选地转化成溶剂化物。溶剂化物的制备通常是 已知的。因此,例如,M.Cairaetal,J.PharmaceuticalSci·,93 (3) ,601-611 (2004)描述 了在乙酸乙酯中及由水制备抗真菌药氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等 的类似制备描述于E.C.vanTonderetal,AAPSPharmSciTech.,5(l),第 12 章(2004); 以及A.L.Binghametal,Chem.Commun. , 603-604 (2001)。
[0041] 式(I)的化合物可以形成盐,其也在本发明的范围之内。引用式(I)的化合物在 本文中理解