视网膜脉络膜病症的抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有出)-4-(2-{3-[(1!1-吡唑-1-基）甲基]-5,5,8,8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或它们的盐作为有效成分的视网膜脉 络膜病症的抑制剂。
【背景技术】
[0002] 在迎来老龄化社会的日本，一般认为，糖尿病性视网膜病、视网膜剥离、老年性黄 斑变性等视网膜玻璃体疾病作为失明原因，今后其比例仍会上升。由于视网膜玻璃体手术 的发展和抗VERF眼内注射制剂等生物制剂的引入，以前会失明的这些疾病的预后正在改 善。但是，姑且不论早期病例，长时间忽视?复发等的重病例的视觉功能预后尚不令人满意。 即使通过手术使视网膜复位，或通过药剂实现眼内新生血管的消除，但若视网膜细胞已经 受到不可逆的二次损伤，则视细胞功能仍会降低。若丧失了视细胞功能，则即使损伤痊愈， 眼也是毫无意义的器官。因此，为了维持正常的视网膜功能，重要的是如何能够以少的损伤 控制眼部炎症和随之产生的二次反应。
[0003] 随着眼部炎症的缓解或进展，经常会在视网膜上、视网膜内或视网膜下的任一组 织中形成视网膜脉络膜纤维性瘢痕，从而带来视细胞功能障碍。作为构成视网膜脉络膜 纤维性瘢痕的代表性细胞成分，已知有视网膜色素上皮细胞和作为基质的成分之一的胶原 (特别是I型胶原），因视网膜脉络膜纤维性瘢痕的形成和收缩而产生视网膜脉络膜功能障 碍。因此，一般认为，抑制视网膜色素上皮细胞的胶原（特别是I型胶原）的收缩以防止组 织结构的变形或解体对视网膜脉络膜病症是有效的。
[0004] 到目前为止，公开了将作为视黄酸受体（以下也称为"RAR"）的激动剂的全反式视 黄酸或4-[ (5, 6, 7, 8-四氢-5, 5, 8, 8-四甲基-2-萘基）氨基甲酰基]苯甲酸作为有效成 分的用于糖尿病性视网膜病或老年性黄斑变性的预防和/或治疗的药物（例如参照专利文 献1)，但由于对RAR的亚型RARa、RARi3无选择性，所以各RAR亚型对改善视网膜功能的 贡献不明。另一方面，RAR在炎症细胞、免疫细胞和结构细胞等的许多细胞中与增殖、形态 形成和分化等多种作用有关，另外确认RAR亚型的分布因哺乳动物的组织和器官而存在差 异。由于RAR的作用也包括由RARa导致的甘油三酯上升等不好的作用，所以期待具有RAR 的激动剂活性的化合物具有对亚型的特异性或选择性可使副作用风险降低。因此，需要具 有强效的视网膜脉络膜病症抑制作用且具有基于亚型选择性的高安全性的RAR激动剂。
[0005] 作为RARy选择性激动剂，公开了（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡唑-1-基）甲 基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基}乙烯基）苯甲酸对肺气肿、癌和皮肤疾 病有用（例如参照专利文献2)和对神经性疼痛有用（例如参照专利文献3)。但是，关于 出)-4-(2-{3-[(1!1-吡唑-1-基）甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯 基）苯甲酸、其酯或它们的盐，没有研究对视网膜脉络膜病症、特别是视网膜脉络膜瘢痕的 形成和收缩的药理作用的报告，也没有提示具有这样的作用的文献。
[0006] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :日本再表2007/037188号公报 专利文献2 :国际公开第2002/028810号小册子 专利文献3 :国际公开第2008/057930号小册子。
【发明内容】
[0007] 发明所要解决的课题 本发明的课题在于：提供视网膜脉络膜病症的抑制剂，特别是视网膜上、视网膜内、视 网膜下的任一组织中视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的抑制剂。
[0008] 解决课题的手段 探索对眼病、特别是视网膜玻璃体疾病中的视网膜脉络膜病症有效的药物在眼科领域 是重要且引人关注的课题。本发明人为了探索有效抑制视网膜脉络膜病症、特别是视网膜 脉络膜瘢痕的形成和收缩的药物而进行了深入研究，结果发现，作为RARγ选择性激动剂 的（Ε) -4- (2- {3- [ (1Η-吡唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基} 乙烯基）苯甲酸在使用小鼠视网膜色素上皮细胞的药理试验中显示胶原收缩抑制作用，进 而在小鼠中显示视网膜下瘢痕形成和收缩的抑制作用，因此上述苯甲酸对抑制视网膜脉络 膜瘢痕的形成和收缩发挥优异的改善效果，从而完成本发明。
[0009] 即，本发明涉及：
[1] 视网膜脉络膜病症的抑制剂，所述抑制剂含有（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡唑-1-基） 甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或它们的盐作为 有效成分；
[2] 上述[1]所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡 唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或 它们的盐为伍)-4-(2-{3-[(1!1-吡唑-1-基）甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢 萘-2-基}乙烯基）苯甲酸或其盐；
[3] 上述[1]或[2]所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，视网膜脉络膜病症为 视网膜上、视网膜内或视网膜下的任一组织中视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩；
[4] 上述[1]~[3]中任一项所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，给药方式为 滴眼给药或口服给药；和
[5] 上述[1]~[4]中任一项所记载的视网膜脉络膜病症的抑制剂，其中，剂型为滴眼 剂、眼用软膏、注射剂、片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂或胶囊剂。
[0010] 发明效果 作为本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂的有效成分的（Ε) -4- (2- {3- [ (1Η-吡 唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基}乙烯基）苯甲酸、其酯或它 们的盐通过抑制视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞等的胶原收缩，从而作为 视网膜脉络膜病症的抑制剂、特别是视网膜脉络膜瘢痕的形成和收缩的抑制剂有用。
【附图说明】
[0011] 图1为显示使用小鼠视网膜色素上皮细胞的情况下（Ε)-4-(2-{3-[(1Η-吡 唑-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基}乙烯基）苯甲酸（以下有 时称为"本发明的苯甲酸"）的浓度（μΜ)与胶原收缩（培养皿中的胶原凝胶的直径（_)) 的关系的图。在图中，显示在统计学上有显著差异（Ρ< 0.05)。
[0012] 图2为显示在小鼠的视网膜下瘢痕模型的制备中研究了注入本发明的苯甲酸的 情况下视网膜下瘢痕形成的抑制效果的结果的图。图2Α显示从注入巨噬细胞和50μg的 本发明的苯甲酸起7日后对视网膜下进行观察而得到的结果，图2B显示在注入巨噬细胞和 1μg、5μg、50μg的本发明的苯甲酸的情况下从注入起7日后对视网膜下的瘢痕区域进行 测定的结果。在图中，显示在统计学上有显著差异（P< 0.05)。
【具体实施方式】
[0013] 作为本发明的视网膜脉络膜病症的抑制剂，只要将以下列式（I)表示的本发明的 苯甲酸、其酯或它们的盐作为有效成分，就无特殊限制，优选将本发明的苯甲酸或其盐作为 有效成分，另外作为本发明的其它方式，可列举出：视网膜脉络膜病症的治疗方法，其特征 在于，向对象给予本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐；用于作为视网膜脉络膜病症的抑制剂 使用的本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐；以及，本发明的苯甲酸、其酯或它们的盐在视网 膜脉络膜病症的抑制剂的制备中的使用。
[0014] [化 1]
在本发明中，视网膜脉络膜病症指视网膜或脉络膜中的视细胞、神经