包含维生素e或其酯的用于皮肤敷用的片材的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药化妆品工业领域。
[0002] 特别地，本发明设及基于娃酬聚合物且包含维生素E或其醋的用于敷用在皮肤上 W得到增湿和保护效果和/或预防和治疗各种皮肤状况的片材。 现有技术
[0003] 基于娃酬聚合物的用于治疗过度可见癒痕、肥厚性癒痕、由于烧伤造成的癒痕、癒 痕瘤和给定皮肤区域的过度角质化W及用于得到显著局部增湿效果的片材已经已知有一 段时间了。
[0004] 特别地，专利申请EP0 597 340描述了一种用于皮肤病症（例如在封闭性损伤和 稱疮中的癒痕瘤、脱皮和皮肤肥厚）的药物，由交联娃酬材料的片材构成，该交联娃酬材料 包括空隙，在空隙中填充有包含活性物质（特别是维生素巧的线性娃酬聚合物。
[0005] 专利EP0 251 810B1描述了一种可渗透液体的敷料，其包括一层或多层有孔载 体材料（例如纱布），在其上涂覆有一定量的交联娃酬，该交联娃酬的量足W包裹前述载体 材料。该交联娃酬优选是粘合性硅胶或非粘合性娃酬弹性体。该载体材料可W在一面上涂 覆有粘合剂硅胶，在另一面上涂覆有非粘合性娃酬弹性体。运种药物特别用于创伤，且避免 了在使用纱布和凡±林的常规敷料时遇到的与伤口粘合的问题。
[0006] 而且，基于娃酬聚合物的片材也可W在市场上获得，例如有化eseniusK油i ItaliaS.r. 1.公司基于前述专利EP0 597 340制造的Sifravit?片材，其包含维生素E乙 酸醋；和Cereal'SItalia公司的Lipoplast?片材，其包含糊粉和维生素A、C和E。
[0007] 在运两种情况中，运些都由特征为约4 - 5mm的厚度的片材构成，在两个面的其中 一个上提供有清网（li曲tmesh)W有利于片材的操作，然而必须将其用无网的一面敷用到 皮肤上。
[0008] 运些片材（特别是在暴露于摩擦的皮肤区域中）可能会磨损并容易被破坏。
[0009] 本发明的目的是提供一种基于娃酬聚合物的用于皮肤敷用的粘合片材，其包含维 生素E或其醋，其是薄的和柔软的，且因此与已知片材相比，更容易操作，且更容易适应于 敷用其的皮肤表面。
[0010] 运种片材必须能够将维生素E或其醋释放到皮肤上并同时适合用于预防和治疗 癒痕瘤和异常伤口愈合过程（例如脱皮、表皮脱落和肥厚）、治疗晒伤、防护皮肤敏感区域 接触任何类型（大气、物理或机械的）的外部试剂W及通过深层保湿作用放松皮肤。
【发明内容】
[0011] 通过提供一种片材实现了前述目的，该片材包括由埋置在包含维生素E或其醋的 娃酬弹性体（siliconeelastomer)的层中的松散编织的织物制成的载体层，其中该娃酬弹 性体的层具有小于或等于2. 0mm的厚度，且该娃酬弹性体包含由饱和Cs-CiJ旨肪酸的甘油 Ξ醋（triglyceride)构成的弹性改性剂。
[0012] 松散编织的织物的存在使得在该片材的内部提供多个孔，运些孔可使空气通过， 产生透气包扎，确保最佳的皮肤微环境。
[0013] 片材厚度的降低使得其完美粘合在皮肤上，而且在接口处或在任何情况中在不平 整的皮肤区域处，也能长期粘合到其上。
[0014] 饱和Cs-CiJ旨肪酸的甘油Ξ醋有助于使该片材具有更高的弹性、进一步提高其柔 性和粘合到皮肤上的能力，且有助于从皮肤上取下该片材，降低或预防任何创伤效果。
[001引饱和Cs-CiJ旨肪酸的甘油S醋优选选自由W下（INCI命名法）构成的组：辛酸/ 癸酸甘油Ξ醋、辛酸/癸酸/硬脂酸甘油Ξ醋和辛酸/癸酸/肉豆違酸/硬脂酸甘油Ξ醋， 且有利地由辛酸/癸酸甘油Ξ醋构成。
[0016] 前述松散编织的织物优选由纱布（特别为棉纱布）构成。
[0017] 维生素E可W作为d-α-生育酪、作为α-生育酪的d和1两种对映异构体的 混合物、作为其他生育酪（β、丫、δ、ε、ζ、η)的混合物或作为Ξ締生育醇使用。
[0018] "维生素Ε醋"理解为表示如上定义的维生素Ε与式为R-C00H的簇酸的醋，其中 R是具有1 - 19个碳原子的烷基或具有2 - 19个碳原子的締基或烘基。
[0019] 优选地，前述醋是维生素Ε的乙酸醋、正丙酸醋或亚油酸醋。
[0020] 特别优选的是使用维生素Ε乙酸醋，特别是α-生育酪的乙酸醋。
[0021] 维生素Ε或其醋通常在娃酬弹性体的层中的含量为娃酬弹性体重量的 2wt% - 40wt%，优选 5 - 30wt%。
[0022] 辛酸/癸酸甘油Ξ醋的含量优选为娃酬弹性体重量的1 - 3wt%。
[0023] 娃酬弹性体层的厚度优选为0. 2 - 1. 5mm。
[0024] 依照本发明的片材可W制成各种形状，但通常具有四边形的形状。典型地，将其制 成侧边尺寸为8 - 10cm的正方形形状，但显然也可W根据预期用途将其制成不同的形状和 尺寸。
[00巧]前述娃酬弹性体优选由与聚烷基氨硅氧烷（即包含Si-H集团的聚硅氧烷）交联 的乙締基取代聚硅氧烷构成，且有利地由双乙締基二甲基硅油/二甲基硅油共聚物（INCI 命名法）构成。
[0026] 依照本发明的片材是使用包括W下步骤的方法制备的：
[0027] a)在揽拌的同时将含量分别等于乙締基取代的聚硅氧烷重量的3. 8 - 84. 4%和 2. 9 - 21. 1 %的维生素E或其醋和饱和Cs-CiJ旨肪酸的甘油Ξ醋室溫分散在乙締基取代的 聚硅氧烷中；
[002引b)在揽拌的同时添加相对于乙締基取代的聚硅氧烷的重量比在 0. 9:1. 0 - 1. 1:1. 0范围内的聚烷基氨硅氧烷，得到均相分散液；
[0029] C)将该均相分散液沉积在由松散编织的织物制成的载体层上，沉积层的厚度为 0. 2 - 2. 0mm，并将其在室溫静置足W使片材成型的时间，优选2 - 12小时。
[0030] 优选地，前述乙締基取代的聚硅氧烷是双乙締基二甲基硅油（INCI命名法），且前 述聚烷基氨硅氧烷是氨-^甲基硅油（INCI命名法）。
[0031] 优选地，使用该乙締基取代的聚硅氧烷重量的7. 5 - 45wt%的量的维生素E乙酸 醋。
[0032] 优选地，前述由松散编织的织物制成的载体层是棉纱布。
[0033] 优选地，前述饱和Cs-CiJ旨肪酸的甘油Ξ醋选自由W下（INCI命名法）构成的组： 辛酸/癸酸甘油Ξ醋、辛酸/癸酸/硬脂酸甘油Ξ醋和辛酸/癸酸/肉豆違酸/硬脂酸甘 油Ξ醋，且有利地由辛酸/癸酸甘油Ξ醋构成。
[0034] 如上所述，依照本发明的片材用于W下：
[0035] -预防形成癒痕瘤和治疗已经形成的癒痕瘤；
[0036] -预防异常伤口愈合过程，例如脱皮、表皮脱落和肥厚，且如果运些已经存在就治 疗运些；
[0037] -治疗晒伤；
[0038] -通过其深层增湿效果放松皮肤；
[0039] -防护皮肤敏感区域接触任何类型（大气、物理或机械的）的外部试剂。
[0040] 该片材可W使用两面敷用。
[0041] 在依照本发明的片材的使用过程中为了确保最佳的卫生状况，该片材封装在两个 透明塑料材料（例如聚乙締）薄片之间，并包装在多层袋（典型地由纸/聚乙締/侣或聚 乙締/侣/聚乙締）的内部，并将包装消毒。优选地，消毒室通过用丫射线福照进行的，因 为运种处理不会改变娃酬弹性体的Ξ维结构，不会降解维生素E或其醋，且不会不利地影 响织物载体的质量。
[0042] 在将包装打开之前该片材保持无菌，随后打开和去除将其封闭在两者之间的塑料 薄片，其可W再次使用（即敷用、去除和再次重复敷用）几天。
【具体实施方式】
[0043] 将进一步参照依照本发明的片材的实施方案的实例描述本发明，该实例仅作为非 限制实例提供。
[0044] 将12. 6g维生素E乙酸醋和0. 7g辛酸/癸酸甘油Ξ醋分散在42. 2g双乙締基二 甲基硅油中，同时在室溫低速揽拌10分钟，直至得到均相的分散液。
[0045] 将42. 2g氨二甲基硅油添加到由此得到的该均相的分散液中，同时在室溫低速揽 拌。该揽拌持续10分钟，然后将得到的流体和均相的分散液沉积在侧边尺寸为10cm的具 有尺寸为2mm的正方形网格的棉纱布条之上，将该布条穿过两个漉筒W确保流体分散液的 均匀分布，然后通过两个刀片W切割上下两侧直至得到10cm的高度，W运种方式形成了厚 度为1. 5mm的层。
[0046] 在约10小时的时间（在此期间，双乙締基二甲基硅油和氨-二甲基硅油之间发生 并完成交联反应）之后，得到包含该棉纱布的厚度为约1. 5cm的片材。
[0047] 将各片材W夹层形式封装在侧边为11cm的两个正方向聚乙締薄片之间并包装在 多层材料（PE/ALU/P巧袋内。
[0048] 最后将由此包装的片材用丫射线使用等于18. 4kGy的最低杀菌计量杀菌。
[0049] 通过对再造表皮模型进行体外化验评价依照本发明的片材的耐受力，用于评价累 积刺激。
[0050] 该化验基于MatTekCo巧oration开发的InvitroEpiderm?SkinIrritation TesUEPI- 200 -SIT),其使用再造人表皮化i- 200EpiDerm?的模型。
[0051] 该化验主要在于将该待试验样品局部敷用在再造表皮上，接触时间等于或大于18 小时。通过使用Μ?Τ化验评价细胞活力来测定刺激潜力。
[0052] 从W下参数的随后测定得到更好定义刺激潜力的其他信息：
[0053] -评价乳酸脱氨酶（LDH)，一种细胞质酶在培养介质中的释放，其释放表示细胞膜 整体性的丧失；
[0054] -通过化ISA(酶联免疫吸附化验）评价前炎性细胞因子在培养介质中的释放。
[00巧]用于评价细胸活力讲行化輪的条件:
[0056] 所用组织：EPI-200-SITEpiDermTM
[0057] 培养介质：EPI-100-MM-HCF-60
[0058] 培养条件：+37°C在5%C〇2气氛中 [005引用样品处理：
[0060] 连续接触培育18小时（一次）
[0061] 连续接触培育7天（两次）
[0062] 通过每个插入件敷用约1cm2样品（即依照上面给出的实施例制备的依照本发明 的片材）进行敷用。
[0063] 用于第一次评价（18小时）的对比样:
[0064] 在18小时后为阴性的对比样：插入件未经处理
[0065] 阳性对比样：在18小时培育期间，插入件用在无菌水中的0. 5%SDS(十二烷基硫 酸钢）处理。
[0066] 用于7天评价的对比样:
[0067] 阴极对比样：插入件未用样品处理，并W与用样品处理过的那些相同的培育条件 保持7天。
[0068] 细胸活力的评价:
[006引 MTT化验：基于通过线粒体脱氨酶将黄色四氮挫盐（MTT)还原为蓝色甲臘，比色测 定插入件的角化细胞活性。
[0070] 通过测定到，酸脱氨酶（LDH)在培养介质中的释放评价细胸毒忡:
[0071] 在用表皮模型在该样品培育时间之后得到的培养介质中评价。培养介质是用特定 的试剂培育的W可W使该乳酸脱氨酶在490nm处可定量测定。
[0072] 评价IL- 1α在培养介质中的释放:
[0073] 在用ΕΡΙ-200在该样品培育时间之后得到的培养介质中