包含降血脂剂的制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合适的降血脂剂（hypolipidemicagent)的稳定药物组合物。优选地， 本发明公开了式（I)的化合物或式（I)的化合物的药学上可接受的盐的新型制剂。更具体 地，本发明涉及式（I)的化合物的稳定药物组合物，所述组合物包含式（I)的化合物，或其 药学上可接受的盐，其中制剂的pH维持高于7。
【背景技术】
[0002] 式（I)的化合物是具有降血脂活性的新合成化合物。式（I)的化合物主要用于降 低甘油三酸酯，具有在降低葡萄糖和降低胆留醇上的伴随的有益效果。
[0003] 式（I)的化合物的结构式在下面示出。
[0004]
[0005] 其中，'R'选自羟基、轻烷基、醜基、烷氧基、烧硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且 M+表示合适的金属阳离子，如似+、1(^2、1% +2等。优选地，1?选自烷硫基或硫烷基；最优选 地，R表示-SCH3。Mg+2的盐是优选的。式⑴的化合物一般不溶于水，但是易溶于二甲亚 砜、二氯甲烷且微溶于甲醇和IPA。
[0006] 在合成、纯化和存储药品过程中或当配制为剂型时，式（I)的化合物容易受到氧 化、碱和酸水解和应力降解（stressdegradation)。亚砜和砜衍生物是潜在的氧化产物。 [0007] 特别是对氧化敏感的散装形式的药物活性成分的处理和存储是困难的。特殊的处 理是必要的，且经常将氧化敏感的成分在保护气体下存储在密封的包装中。在这种药物活 性成分的配制方法过程中加入大量的稳定剂。因此，为了得到符合标准要求的式（I)的化 合物的稳定组合物，需要特殊的包装条件，其在生产规模下是高成本、难以管理且难以使用 的。因此，需要开发可替换的制剂，其可以稳定式（I)的化合物，因而可以克服昂贵的包装 要求。
[0008] 本发明的发明人出乎意料地发现，当将合适的一种或多种碱化剂（alkalinizer) 加入制剂中时，制剂保持稳定。此外，在6个月期间内，在API中生成的杂质之一（亚砜） 由0. 17%增加至0. 76%。令人惊讶地，当加入合适的一种或多种碱化剂（其将制剂的pH 维持高于7)时，限制了所述杂质的水平增加（在六个月内由0. 13 %至0. 26 %，且没有随时 间进一步增加）。因此可以通过使用合适的碱化剂，将组合物的微环境pH维持高于7,可以 稳定含有式（I)的化合物的组合物。使用合适的一种或多种抗氧化剂和一种或多种螯合剂 进一步稳定制剂。
【发明内容】
[0009] 本发明描述式（I)的化合物或它们的衍生物的稳定药物组合物，其中组合物的微 环境pH维持高于7。
【附图说明】
[0010] 图1 :在不同的pH下24小时之后亚砜杂质水平的百分数（0. 3RRT)。
[0011] 图1示出了亚砜杂质水平的百分数。当通过添加一种或多种碱化剂调节pH时，则 限制了API中的亚砜杂质水平。
【具体实施方式】
[0012] 本发明描述式（I)的化合物或它们的衍生物的稳定药物组合物，
[0013]
[0014] 其中，'R'选自羟基、轻烷基、醜基、烷氧基、烧硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且 M+表示合适的金属阳离子，如Na+、K+、Ca+2、Mg+2等，并且其中组合物的pH维持高于7。
[0015] 在优选实施方式中，式（I)的化合物代表式（la)的萨格列扎镁（Saroglitazar Magnesium)，其具有化学名苯丙酸，α-乙氧基-4-[2-[2-甲基-5-[4_(甲硫基）苯 基]-1Η-吡咯-1-基]乙氧基]镁盐，且具有以下结构
[0016]
[0017] 本发明进一步描述式（I)的化合物或它们的衍生物，优选式（la)的化合物的稳定 药物组合物，其包含一种或多种药物赋形剂、碱化剂、抗氧化剂和螯合剂，其中组合物的pH维持尚于7。
[0018] 本发明的式（I)的化合物或它们的衍生物的药物组合物基本上包含
[0019] -合适的碱化剂或合适的pH改性剂（modifyingagent)，其将制剂的pH维持高于 7,和可选地
[0020] -合适的稳定剂（抗氧化剂和螯合剂）；
[0021] -以及一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。
[0022] 合适的稳定剂可以选自抗氧化剂或螯合剂类。根据本发明的其他药物赋形剂可 以选自合适的本领域中已知的稀释剂、填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、溶剂 等。
[0023] 根据本发明使用的抗氧化剂包括但不限于，柠檬酸、α生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫 酸钠、丁基化羟基茴香醚（ΒΗΑ)、ΒΗΤ(2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚）、单硫代甘油、维生素 C(抗坏血酸）、没食子酸丙酯、和它们的组合，以及本领域普通技术人员已知的其他类似材 料。
[0024] 根据本发明使用的螯合剂包括但不限于，EDTA二钠（乙二胺四乙酸二钠， disodiumEDTA)、梓檬酸和或其盐、马来酸、氯亚明丁醇（chlorambutol)、氯己定 (chlorhexidine)或其盐、氯化甲酸、它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他类似材 料。
[0025]根据本发明使用的将制剂的pH维持高于7的碱化剂或合适的pH改性剂包括但 不限于，绿坡缕石、斑脱土、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、单乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氢钾、柠檬酸 钾、氢氧化钾、苯甲酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾 (monobasicpotassiumphosphate)、磷酸二|丐、甲葡胺、轻质或重质氧化镁，和其他类似赋 形剂和它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其他材料。
[0026]如在本文中使用的术语"粘合剂"旨在意指用于在片剂制粒中产生散剂颗粒的 粘附的物质。这种化合物，通过举例的方式包括但不限于，阿拉伯树胶海藻酸（acacia alginicacid)、黄苗胶、羧甲基纤维素钠、聚（乙稀吡略烧酮）、可压缩糖（例如，NuTab)、 乙基纤维素、凝胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶凝淀粉，它们的组合和本领域普 通技术人员已知的其他类似材料。
[0027]必要时，本发明还可以包括其他粘合剂。示例性粘合剂包括淀粉、聚（乙二醇）、 瓜尔胶、多糖、斑脱土、糖、转化糖、泊洛沙姆（PLUR0NICF68、PLUR0NICF127)、胶原蛋白、白 蛋白、非水溶剂中的纤维素等，或它们的合适的组合。可以包括的其他粘合剂可以是，例如 聚（丙二醇）、聚氧化乙稀 -聚丙稀共聚物、聚乙稀酯（polyethyleneester)、聚乙稀脱水 山梨糖醇酯（polyethylenesorbitanester)、聚（环氧乙烧）、微晶纤维素、聚（乙稀吡略 烷酮），它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。
[0028] 如在本文中使用的术语"稀释剂"或"填料"旨在意指在片剂和胶囊剂的制备中用 作填料以产生所希望的体积、流动性能和压制特性的惰性物质。这种化合物，通过举例的方 式包括但不限于，磷酸氢钙、高岭土、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、 山梨醇、淀粉，它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。
[0029] 如在本文中使用的术语"助流剂"旨在意指用于片剂和脱囊制剂中以在片剂压制 过程中改善流动性能并且产生抗结块效果的药剂。这种化合物，通过举例的方式包括但不 限于，胶态硅石、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石，它们的组合和本领域普通技术 人员已知的其他这种材料。
[0030] 如在本文中使用的术语"润滑剂"旨在意指用于片剂制剂以在片剂压制过程中降 低摩擦的物质。这种化合物，通过举例的方式包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、 硬脂酸、硬脂酸锌、它们的合适的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。
[0031] 如在本文中使用的术语"崩解剂"旨在意指用于固体剂型中以促进固体块破裂为 更容易分散或溶解的较小的颗粒的化合物。示例性的崩解剂，通过举例的方式包括但不限 于，淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预凝胶和改性淀粉，增甜剂，粘土如斑脱土，微晶 纤维素（例如，Avicel?)、阳离子交换剂（carsium)(例如，Amberlite?)、藻酸盐、羟基乙酸 淀粉钠、胶（树胶，橡胶，gum)，如琼脂、瓜尔胶、槐豆、刺梧桐树胶、果胶、黄芪胶，它们的组 合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。
[0032] 如在本文中使用的术语"润湿剂"旨在意指用于帮助实现固体颗粒和液体之间 的紧密接触的化合物。示例性的润湿剂，通过举例的方式包括但不限于，泊洛沙姆、凝胶、 酪蛋白、丙三醇单油酸酯、卵磷脂（磷脂）、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯 铵（benzalkoniumchloride)、硬脂酸|丐、单硬脂酸甘油酯、鲸錯硬脂醇、十二烧硫酸钠 (sodiumlaurylsulphate)、十二烷基硫酸钠、胆汁酸（牛磺胆酸、甘胆酸盐、胆盐、脱氧 胆酸等）的盐、西土马哥（cetomacrogol)乳化錯、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙稀烷基醚（例 如，聚乙二醇醚，如西土马哥1000)、聚氧乙烯篦麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 (例如，TWEEN)、聚乙二醇、