要经历水解，这避免了吸 入非聚合药物后紧接着出现的血药浓度的尖峰，从而避免了与吸入药物制剂有关的剂量限 制性副作用。此外，所述聚合物制剂在肺小动脉附近的提供的游离药物水平比吸入形式更 恒定。
[0128] 本文所述的聚合物和组合物可单独或与其它化合物组合使用。当与另一种药剂 一起给药时，共同给药可以是在同一时间两者的药理作用对患者而言都得以显现的任何方 式。因此，共同给药并不要求本发明的化合物或其他试剂以单一的药物组合物、相同的剂 型、甚至相同的给药途径给药，或者待给予的两种试剂精确地在同一时间给药。然而，通过 在基本相同的时间由相同的剂型和相同的路线进行给药来完成共同给药是最方便的。显 然，这样的给药最有利的是通过在与本发明一致的新型药物组合物中同时递送两种活性成 分来进行。
[0129] 本技术是在许多方面与本领域中已知的常规药物释放解决方案不同。首先，许多 缓释策略是已知是使用共价酯键的。在本技术中，键不是聚合物载体（如典型的药物-聚 合物共价释放偶联物）或取代基团（如典型的用于非聚合药物的前药策略），而是药物本身 的另一分子。因此，它消除了对聚合物或取代元素的毒理学的担忧，由于聚合物在水性水解 后溶解仅仅释放药物，使得该新聚合物的化学毒理学与通常公知的其母体药物分子的化学 毒理学几乎是相同的。此外，本技术的药物释放聚合物的裂解不必然造成游离药物的释放。 这是因为，首先，新聚合物的随机断裂主要释放聚合物片段，这些片段仍是无活性的。因此， 聚合物的过早裂解，例如在贮存后、施用前的过早裂解，不会产生可能导致污染和不良反应 (例如在可注射制剂的情况下引起注射部位反应）的显著量的游离药物。
[0130] 相比于传统的聚合物前药策略，本药物释放聚合物表现出在药物释放性能控制上 的灵活性。不同于传统的共价聚合物的释放策略，其药物释放速率是通过药物与聚合物的 连接键水解的固定速率决定的（例如，酯键键合的PEG-药物前药偶联物），对于本技术的药 物释放聚合物，游离药物的释放速度是酯键水解速率和聚合物的长度的复杂函数。具有较 短的长度和每单位质量更多末端的药物释放聚合物会更迅速地释放游离药物。另一方面， 具有更长长度的药物释放聚合物将导致游离药物的较慢释放，使得药物释放速度可通过控 制聚合物合成中的药物长度或平均长度来控制。由此，这种聚合物的药物释放速率更多地 模拟函数而更少受不同连接化学之间的量子变化所限制，并且可以"调整"到最大效果。在 所述聚合物以不溶的"植入物"或"支架"形式、例如所述杂聚物具有6-羟基己酸来进行给 药的实施方式中，药物释放速率可以通过操纵植入物或支架的表面积来控制。
[0131] 在一些实施方案中，只有末端键的裂解才会产生活性产物。随着沿聚合物的长度 发生持续裂解，则两端的浓度呈指数增长，并且新的随机裂解出现在末端的概率也如此增 长，即药物释放的速率与末端的"丰度"成比例。取决于长度，该聚合物可不溶或可溶于水 性溶液。在药物释放聚合物是不溶性的一些实施方案中，它可以施用为局部储库（通过皮 下或通过干粉吸入），或被掺入支架。较短聚合物链的长度例如二聚体和三聚体很可能产生 可溶形态。活性药物释放速率在特征上是更像是"模拟"，并且可以通过调整聚合物的长度 来调节。这对于避免不良反应是有利的，例如避免吸入后的血药浓度尖峰，可能避免剂量限 制性的全身性副作用。
[0132] 在又一个方面中，提供一种在需要对一种或多种病症、疾病或失调进行治疗的哺 乳动物患者例如人进行诊断、医治、控制、延迟或预防的方法，所述治疗包括给予所述患者 治疗有效量的本技术的药物释放聚合物、或包含所述药物释放聚合物的药物组合物、或其 药学上可接受的盐。应当理解，所述病症、疾病或失调将视被聚合的药物部分及其治疗活性 而定。例如，如果药物部分具有抗癌活性则会被给予癌症患者；如果药物部分具有抗炎活性 则会被给予罹患炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠道疾病或克罗恩病的患者；具有神经 活性的药物部分给予遭受神经性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病患者，等等。
[0133] 可以用本技术药物释放聚合物防止和/或治疗的示例性病症、疾病或失调包括 的但不限于肺动脉高压，局部缺血性疾病（如周围血管疾病、包括外周动脉疾病，雷诺氏 现象、包括雷诺氏病和雷诺氏综合征，硬皮病、包括全身性硬化，心肌缺血，缺血性中风，肾 功能不全），缺血性溃疡包括指状溃疡，心脏衰竭（包括充血性心脏衰竭），门肺高血压， 间质性肺疾病，特发性肺纤维化，需要抗凝的情况（例如MI后、心脏手术后），血栓性微血 管病，体外循环，视网膜中央静脉阻塞，动脉粥样硬化，炎性疾病（例如慢性阻塞性肺病、 牛皮癣），高血压（例如先兆子痫），生殖和分娩、癌症或其它细胞生长不受调控的情况， 细胞/组织保存。在一个实施方式中，本技术涉及一种曲罗尼尔控释聚合物、或其药学上 可接受的盐、或其药物组合物用于治疗或预防可被曲罗尼尔治疗和/或预防的疾病或失 调的方法。在一个实施方式中，所述疾病或失调是肺动脉高压。非小细胞肺癌是另一个 本发明适用的情况，其中曲罗尼尔（或其它前列腺素药、如伊洛前列素）可以用作Wnt信 号通路的激动剂，阻止肺癌细胞的生长和抑制新肿瘤的形成（Tennis,M.A.等，Neoplas ia，2010, 12(3) :244-253.)。
[0134] 本发明如此进行了一般描述，通过参考下面的实施例将更容易理解，这些实施例 提供作说明而不旨在限制本发明。 实施例
[0135] 实施例1.制备聚合物化合物（A)
[0136] 聚合物形成反应最便利地由公知的Steglich酯化（Hdflti,:G.，W.Steglich等， 1978)的变形来实现，如本文就图2的药物均聚物所述。将30. 5毫克、0. 78毫摩尔的曲罗 尼尔溶解在二氯甲烷（DCM25mL)和去离子氏0(600从!:\ )中。添加溶解在DCM(10毫升） 中的EDC盐酸（1. 19g、6. 24mmol)和二甲氨基吡啶（DMAP760mg、6. 24mmol)。在室温下搅拌 该反应混合物直至反应完成或达到平台期（通过HPLC/MS测量游离曲罗尼尔来判断），即， 持续4-8小时或16小时过夜，直至聚合形成中不再消耗更多的游离曲罗尼尔。添加DCM溶 液至水过量，在剧烈搅拌的同时在旋转蒸发器中蒸发掉二氯甲烷。通过过滤回收粒状聚合 物，并用水清洗以除去过量的EDC和副产物，以及所有未反应的曲罗尼尔。进一步纯化可以 通过将干燥聚合物溶解在DCM并根据本领域已知的方法在DCM中进行凝胶渗透色谱法来进 行。在这样层析中洗脱的第一（宽）峰是曲罗尼尔聚合物，之后洗脱的峰是残留污染物，且 可以丢弃。
[0137] 实现图2的药物均聚物的一种替代方法是采用Sharghi，Babak等1998年的酯化 方法，如本文所述。向MeS03H(1.0mL、15mmol)和Al203(0.27g、3.0mmol)的混合物中加入 2. Ommol曲罗尼尔。搅拌混合物并在油浴中80°C加热7-120分钟。然后将混合物倒入水 中，此时该聚合物沉淀，并通过过滤与A1203-起回收，并用水清洗（以除去游离曲罗尼尔）。 将回收的聚合物和A1203混合物再悬浮于水中，悬浮液用乙酸乙酯或氯仿（20毫升）萃取两 次，以溶解聚合物，留下氧化铝。然后用碳酸氢钠的饱和溶液（20mL)清洗有机层。最后，将 有机层用氯化钙（CaCl2)干燥，并在真空中蒸发，获得残余物，即为聚合物产物。
[0138] 应该理解的是，虽然本发明已结合上述实施例进行了描述，前面的描述和实施例 是为了说明而不是限制本发明的范围。在本发明的范围内的其他方面、优点和修改对本发 明所属的本领域技术人员是显而易见的。
[0139] 本文引用的所有专利、专利申请、出版物和参考文献如同单独引入一样被全文列 入本文。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其包含多个可释放的药物部分，每个药物部分包含至少一个簇基 和至少一个径基，至少一些药物部分通过一个药物部分的所述至少一个径基和另一个药物 部分的所述至少一个簇基彼此共价连接，由此形成聚合物。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述共价连接是所述至少一个径基 和所述至少一个簇基之间形成的醋键。3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物部分是前列环素化合物。4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述前列环素化合物选自依前列醇、 曲罗尼尔、贝前列素、伊洛前列素、西卡前列素、前列腺素12。5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述前列环素化合物为曲罗尼尔。6. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述前列环素化合物是通式（I)的化 合物式中：表示单键或双键； ZI和Z2分别独立地表示0或CH2; P= 0 或 1;m= 1、2 或 3 ; Ri表示Η或酸性保护基团； R2和R3分别独立地表示Η或径基保护基团； R4表示Η，其余表示。e烷基；和R5表不C1 6烷基或C2 8亚烘基。7. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包含与一个药物部分的簇酸基团 的和第二个药物部分的径基共价结合的共聚单体。8. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合物不溶于水。9. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合物可溶于水。10. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，共聚单体选自6-径基己酸、β-径 基下酸、径基聚乙二醇簇酸、乳酸和乙醇酸。11. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，形成所述聚合物的所述药物部分具 有选自W下式（Ila)、（lib)和（He)的结构：:u12. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括药物上可接受的赋形剂。13. 如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是适合注射的形态。14. 如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述形态适于皮下或肌肉注射。15. 如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是适合植入的形态。16. -种生产药物释放聚合物的方法，其包括在偶联剂和催化剂的存在下醋化具有至 少一个簇基和至少一个径基的药物部分。17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述偶联剂为N-(3-二甲基氨基丙 基）-Ν' -乙基碳二亚胺或N，Ν' -二环己基碳二亚胺。18. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述催化剂是4-(二甲基氨基）化晚。19. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括在醋化之前封闭药物部分的一个 簇基之外的一个或多个簇基。20. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，还包括在醋化之前封闭药物部分的一个 径基之外的一个或多个径基。21. 如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述一个或多个径基被氯化Ξ甲基甲娃 烷基或氯化叔下基二甲基甲娃烷基封闭。22. -种在需要对一种或多种病症进行治疗哺乳动物患者进行医治、控制、延迟或预防 的方法，包括对所述患者给予诊断和/或治疗有效量的如权利要求1所述的药物组合物。
【专利摘要】本发明公开一种包括通式(I)的前列环素的药物释放聚合物化合物和组合物以及对其进行制备的方法。优选的聚合物具有如下结构的重复单元：
【IPC分类】A61K47/48, A61P11/00, A61K31/19
【公开号】CN105407883
【申请号】CN201480035102
【发明人】P·莱恩
【申请人】联合治疗学有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2014年4月29日
【公告号】CA2911172A1, EP2991639A1, US20140323567, WO2014179295A1