猝倒的治疗的制作方法
【专利说明】婷倒的治疗
[0001] 优先权声明 阳00引根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请 61/778, 998的优先权，其全部内容被纳入本文作为参考。 发明领域
[0003] 本发明设及一种在需要的对象中治疗巧倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的 某种氨基甲酸醋化合物。 阳004] 背景
[0005] 巧倒是一种突发的短暂的肌紧张丧失的发作，常常由于大笑、恐惧、愤怒、挫折、烦 恼、神经质、窘迫和悲伤等情绪诱发。巧倒时肌紧张的突然丧失类似于睡眠期间快速眼动 (REM)-相关的肌张力缺失，只是它在清醒期间发生。巧倒发作的发生是突然的并且位于特 定的肌肉群或身体部分。发作期间对象神志清楚；巧倒发生时总是保持意识清醒。可能发 生一个充分发展的大发作，导致伴有姿势崩溃和可能的伤害的完全肌肉擁痕。然而，伴有姿 势崩溃的大多数常见的患者有能力避免损伤，因为摔倒是缓慢且渐进性的。更常见的有限 巧倒发作设及头和脸、颈、上肢，较少见地设及下肢，称为"膝盖屈曲"。发作可能持续几秒一 直到10分钟，并且可能每周发生最多达几次。在一些患者中，可发生巧倒持续状态或肌紧 张重复丧失的期间并能持续几个小时或几天。
[0006] 巧倒是一种罕见疾病（每10, 000人中不到5人患病），但大致影响了 70%患有发 作性睡病的人群。然而，在一些情况下，巧倒的发生不会并发发作性睡病。而且，超过30% 的发作性睡病患者从未经历巧倒。巧倒的准确原因未知，但该病症与经历强烈情绪和神经 递质下丘脑分泌素化ypocretin)的水平降低高度相关。当脑中出现可能导致神经递质下 丘脑分泌素的消耗的某些损伤时，可继发巧倒。巧倒也可能是停用某些药物，例如选择性 5-径色胺上调抑制剂（SSRI)抗抑郁药，的副反应。
[0007] 不论是否与发作性睡病或者其他原因有关，巧倒使人无力并且具有潜在危险。不 论原因如何，巧倒与各种交通和工业事故有关并导致工作表现下降和大量主观不适。降低 或者消除巧倒的治疗剂不仅对于个体患者而言，而且对于公众健康和安全性而言均具有重 要意义。 阳00引发明概述
[0009] 本发明设及一种在需要的对象中治疗巧倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的 式I的化合物：
[0010]
[0011] 或其药学上可接受的盐或醋，式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、面 素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、径基、Ξ氣甲基、和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整数，前提是当X为2或3时R可W相同或不同；Ri和R2可W相同或不同并且独 立地选自下组：氨、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；或者Ri 和R2可W-起形成任选地被选自烷基和芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环基可 包含1-2个氮原子W及0-1个氧原子，其中所述氮原子不是直接彼此相连或者与氧原子不 是直接相连。
[0012] 本发明的实施方式包括一种在需要的对象中治疗巧倒的方法，包括W下步骤：给 予对象治疗有效量的基本不含其他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优 势的对映体混合物。
[0013] 在一些实施方式中，式（I)的化合物是式la化合物：
[0014]
[0015] 或其药学上可接受的盐或醋。
[0016] 在一些实施方式中，式（I)的化合物是式扣化合物：
[0017]
[0018] 或其药学上可接受的盐或醋。化合物称为（R)-(e-氨基-苯丙基）氨基甲酸醋 或者0-氨基甲酯基-(D)-苯基氨基丙醇并且可选地被称为ADX-N05,SKkN05,YKP10A和 R228060。
[0019] 本发明的实施方式包括基本不含其他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的 对映体占优势的对映体混合物在制备用于治疗巧倒的药物中的应用。
[0020] 发明实施方式的详述
[0021] 在此将参照附图和实施例描述本发明，附图和实施例中给出了本发明的示例性的 实施方式。但是，本发明可许多不同的方式实施，不应被解读成限定于在此提出的实施 方式。相反，提供运些实施方式使得说明透彻而完整，能够向本领域技术人员完全地展示本 发明的范围。
[0022] 除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领 域普通技术人员通常所理解的同样含义。本发明的说明书所用术语仅仅用来描述具体的实 施方式，而不是用于限制本发明。
[0023] 除非另有说明，需要具体说明的是本文描述的本发明的各种特征可任意组合 方式使用。而且，本发明也考虑在本发明的一些实施方式中，本文所述任意特征或者特征的 组合物可W排除或者省略。举例说明，如果说明书指出组合物包含组分A、B和C，需要具体 说明的是A、B或C中任意一种或其组合可W被省略并且单独或W任意组合方式排除。 W24] 定义
[0025]本文中所用的术语"一个"、"运个"和"所述"表示一个或多个。例如，"一个"细胞 表示单个细胞或者多个细胞。
[00%] 如本文所述，"和/或"表示涵盖了任何W及所有可能的一种或多种相关所列项目 的组合，W及当在可选情况下解释时（"或"）缺少组合。
[0027] 本文所用术语"约"在指示定量值如剂量（例如化合物的量）等数值时，表示涵盖 了该特定量的±20%，±10%，±5%，±1%，±0. 5%或者甚至±0. 1%的变异。
[0028] 本文所用"包含"、"包括"和"含有"表示存在所述特征、整数、步骤、操作、元件和/ 或部件，但是并不排除存在或加入一种或多种其它的特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/ 或其组合的情况。
[0029] 如本文所述，过渡语"基本由……组成"旨在解释权利要求的范围W在其中包括 特定的材料或步骤，W及不会对所要求保护的本发明的基本和新颖特征造成显著影响的那 些。参见InreHerz, 537F. 2d549, 551-52, 190U.S.P.Q. 461，463(CCPA1976)(在初始时 强调）；还可参见ΜΡΕΡ§2111.03。因此，在本发明的权利要求或说明书中使用的术语"基 本由…组成"并不意在解释为等同于"包含"。
[0030] 如本文所用，术语"提高"、"增加"、"提升"和类似术语表示至少约25%，50%，75% ，100%，150%，200%，300%，400%，500%或更高的增加。
[0031] 如本文所用，术语"降低"、"减少"、"下降"和类似术语表示至少约5%，10%，15% ，20%，25%，35%，50%，75%，80%，85%，90%，95%，97%或更多的减少。在具体的实施方 式中，下降导致没有或者基本没有（即极微量，例如小于约10%或者甚至5%)可检测的活 性或量。
[0032] 本文所用术语"有效量"表示足W产生所需效果（可W是治疗效果和/或有益效 果）的本发明的化合物、组合物和/或制剂的用量。有效量将随着本领域技术人员的知识 和经验范围内知晓的W下因素而变化：对象的年龄、总体状态，需要治疗的病症的严重性， 给予的具体试剂，治疗持续时间，任何并行治疗的性质，所用的药学上可接受的载体等。如 果合适，任意个体中的"有效量"可W由本领域技术人员参照有关书籍和文献和/或通过采 用常规实验进行确定。
[0033] 术语"治疗"（或语法等同术语）指对象病症的严重性减轻或至少部分改善或好转 和/或达到至少一种临床症状的缓和、缓解或减轻和/或疾病或病症的进程存在延迟。对于 巧倒而言，该术语是指降低发作次数，降低发作长度和/或降低发作严重性。例如，治疗可W 将每周巧倒事件的次数降低至少约20%，例如至少约30%，40%，50%，60%，70%，80% 或者更多。
[0034] 本文所用的"治疗有效"量是指足W治疗（如本文所述）对象的量。本领域熟练 技术人员将意识到治疗效应无需完全或治愈，只要为对象提供某些受益。
[0035] 本发明的"对象"包括患有或者疑似患有巧倒的任何动物。运种对象通常是哺乳 动物对象（例如，实验室动物如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、灵长类等），饲养或者商品化动物（例 如，牛、马、山羊、驴、绵羊等），或者家畜（例如，猫、狗、雪貂等）。在具体的实施方式中，对 象是灵长类对象，除人之外的灵长类对象（例如，黑猩猩、拂拂、猴、大猩猩等）或者人。在 某些实施方式中，本发明的对象可W是已知患有或者据信患有巧倒的对象。本发明的对象 可W是已知存在或者据信存在发生巧倒风险的对象。或者，本发明的对象也可包括过去不 确定或者疑似患有巧倒的对象。在本发明的实施方式中，对象患有或者疑似患有发作性睡 病。对象包括任意年龄的雄性和/或雌性，包括新生儿、青少年、成人和老年对象。
[0036] 本发明方法中"需要的对象"可W是已知患有巧倒、疑似患有巧倒、或者具有较高 发生巧倒风险的对象。在一些实施方式中需要的对象"是患有中等或者严重巧倒的对象， 例如每周发生3次或更多次巧倒事件的对象，例如每周4, 5, 6, 7, 8, 9, 10或更多次巧倒事 件。
[0037] 术语"药学上可接受的盐或醋"应表示本