延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法
【专利说明】延迟释放型半脯胺珠粒调配物，W及其制备及使用方法 相关申请案之交叉参考
[0001] 本案兹依据35U.S.C.§119(e)主张2013年6月17日提申之美国临时专利申请案第 61/835,965号的权益，该申请案之内容兹W引用的方式并入本文中。
技术领域
[0002] 本发明大体关于半脫胺及其医药学上可接受之盐之延迟释放型调配物，W及制备 及治疗之相关方法，例如治疗脫胺酸病及其他代谢及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝 疾病（NAFLD)、亨廷顿氏病（Huntingon' S disease)、己金森氏病（Parkinson' S disease)、 莱特症候群(Rett Syn化ome)及其他疾病，用作自由基及福射防护剂，及用作肝保护剂。更 特定而言，本发明是关于包含半脫胺或其医药学上可接受之盐的肠溶包衣珠粒。
【背景技术】
[0003] 脫胺酸病为罕见的体染色体隐性疾病，其病因为胺基酸脫胺酸发生溶酶体内积聚 于各种组织内，包括脾脏、肝脏、淋己结、肾脏、骨髓及眼。肾病变性脫胺酸病与需要肾脏移 植的肾衰竭有关。肾病变性脫胺酸病之特定疗法为琉基药剂半脫胺。半脫胺已显示可降低 胞内脫胺酸含量，从而降低儿童之肾衰竭进展速率。
[0004] 肠溶包衣半脫胺组合物已有描述，其增强半脫胺至小肠之递送且使得给药频率小 于非肠溶包衣半脫胺。
【发明内容】
[000引本发明之一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺 或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠溶 膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。
[0006] 本发明之另一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫 胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠 溶膜，其中该等多个珠粒的特征为不规则的珠粒形状。
[0007] 本发明之又一个态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半 脫胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的 肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为肠溶膜厚度之分布。
[0008] 本发明之另一态样提供一种制备医药剂型(包括本文所述的任何实施例）的方法， 该方法包含用肠溶性聚合物包覆包含半脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗 粒W形成肠溶膜。方法可包含在肠溶包衣之前将核屯、颗粒分类，W提供所选的核屯、颗粒粒 径分布。方法亦可包含将肠溶包衣珠粒分类W提供所选的珠粒粒径分布。
[0009] 本发明之又一个态样提供一种治疗需要半脫胺之患者的方法，该方法包含向该患 者投与本文所述的剂型，包括本文所述的任何实施例。
[0010] 本发明之另一态样在本文中提供根据本发明的剂型及相关方法，其中主要活性组 分为脫胺而非半脫胺，或其医药学上可接受之盐。
[0011] 对于本文所述的组合物及方法，预期可选特征（包括（但不限于）组分、其组成范 围、取代基、条件及步骤)可选自本文中提供的各种态样、实施例及实例。
[0012] 一般熟习此项技术者根据W下实施方式之评述将显而易知其他态样及优势。虽然 剂型、制备方法及治疗方法的实施例可呈各种形式，但下文说明包括特定实施例，应了解本 发明为说明性的且本发明不希望限制于本文所述的特定实施例。
【具体实施方式】
[0013] 本文描述包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或其医药学 上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围核屯、颗粒的肠溶膜。多个珠 粒的特征可为粒径之分布。多个珠粒的特征可为不规则的珠粒形状。多个珠粒的特征可为 肠溶膜厚度之分布。本文中亦掲示一种制备剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半 脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗粒W形成肠溶膜。核屯、颗粒视情况可由湿 式造粒方法形成。颗粒在肠溶包衣之前视情况依所要粒径范围加 W分类(例如经由筛分）， 且在肠溶包衣之后视情况再次分类。本文中亦掲示治疗方法，包含向有需要之患者投与该 剂型。
[0014] W粒径分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力 学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有核屯、颗粒粒径分布之多个肠溶包衣珠粒对药物 动力学有影响。
[0015] W不规则珠粒形状为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药 物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有不规则珠粒形状之多个肠溶包衣珠粒对 药物动力学有影响。
[0016] W肠溶膜厚度之分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的 药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有肠溶膜厚度之分布的多个肠溶包衣珠 粒对药物动力学有影响。
[0017] 在一个态样中，肠溶膜厚度之分布可依据W包衣珠粒总重量计之肠溶膜材料增重 来陈述。因此，在一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为W包衣珠粒总重量计至少2%。在另一 个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少3%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 4%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少5%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之 分布为至少6%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少7%。在另一个实施例中，肠 溶膜厚度之分布为至少8%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少9%。在另一个实 施例中，肠溶膜厚度之分布为至少10%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 11 %。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少12%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度 之分布为至少13%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少14%。举例而言，不同珠 粒之肠溶膜厚度的差异可在W包衣珠粒总重量计+/-1%至7%范围内。肠溶膜厚度之分布 例如可在W包衣珠粒重量计约2%至约14%范围内，或在约3%至约13%范围内，或在约4% 至约12%范围内，或在约5%至约11 %范围内，或在约6%至约10%范围内，或在约7%至9% 范围内，或在约3%至14%范围内，或在约4%至14%范围内，或在约4%至13%范围内，或在 约4%至约12%范围内。在一个实施例中，与半脫胺之其他剂型相比，剂型口服时的吸收率 (AUC)有利地增大。不希望受任何特定理论束缚，预期展现伪延长释放曲线的剂型对吸收率 增大有影响。预期伪延长释放曲线受一或多种因素的影响，包括肠溶膜厚度之分布、珠粒粒 径之分布，及具有不规则珠粒形状的珠粒。举例而言，在珠粒具有肠溶膜厚度之分布的一个 实施例中，预期对于包衣相对较薄之珠粒而言，包衣在触发性抑下相对快速地完全溶解而 释放半脫胺组合物，而对于包衣相对较厚之珠粒而言，包衣完全溶解及释放半脫胺组合物 的时间稍微更长。在另一个态样中，在珠粒具有粒径分布及/或不规则珠粒形状的一个实施 例中，预期珠粒之肠通过时间会因珠粒尺寸及/或形状而不同，W致达到肠溶膜溶解性pH之 前的通过时间不同，因此导致伪延长释放曲线。在另一个实施例中，当在胶囊壳内或不使用 胶囊壳经口投与时，剂型展现实质上等效(例如生物等效)的Cmax及/或AUC特征。
[0018] 剂型得到渐进且可预测的吸收曲线。在一类实施例中，由于珠粒个别地肠溶包衣， 因此就不同给药方式而言，剂型当口服时有利于Tmax更稳定。可预测的一致Tmax对于藉由 使用半脫胺使白血球脫胺酸含量达成更一致的持续降低非常有利。举例而言，肠溶膜厚度 之制程相关性偏差或对肠溶膜溶解的其他影响将仅影响剂型中之一部分半脫胺且容易引 起上述伪延长释放行为。相比之下，包含半脫胺微球体的肠溶包衣胶囊就吸收时间而言展 现因胶囊而异的显著变化性。
[0019] 在另一个实施例中，剂型展现有利的储存稳定性，例如根据储存之后存在之脫胺 量及/或根据相关物质之总量所量度。储存稳定性可在典型的周围条件(例如25°C及40%相 对湿度）下储存之后或在加速稳定性条件(包括提高之溫度及/或湿度）下储存之后加 W评 估。
[0020] 除非另有说明，否则预期该剂型及方法包括包含下文进一步描述之一或多个其他 可选元素、特征及步骤(包括图式及实例中所示之彼等物)之任何组合的实施例。
[0021] 在禁止针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物「投与」人类个体的含义 应局限于规定人类个体将藉由任何技术(例如经口、吸入、局部施用、注射、插入等）自投与 的控制物质。希望最宽广的合理解释与定义可获专利之标的之法律或法规一致。在不禁止 针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物之「投与」包括针对人体实施之方法与上 述活动。
[0022] 如本文所用，术语「包含」指示除指定物之外，亦可能包含其他药剂、元素、步骤或 特征。
[0023] 如本文所用，术语Wt. %为重量百分比，其W例如核屯、颗粒或肠溶膜或总珠粒之总 重量计，如上下文中所述。除非另有说明，否则Wt. %意欲描述W干重计的重量百分比（例如 对于干燥之后的核屯、颗粒）。
[0024] 本文所列之所有范围包括范围之所有可能子集及此等子集范围之任何组合。除非 另有说明，否则默认范围包括所述端点。在提供数值范围的情况下，应了解本发明包涵该范 围之上限与下限之间的各居中值及该所述范围内之任何其他所述值或居中值。此等较小范 围之上限及下限可独立地包括于较小范围内，且亦包涵于本发明内，此W所述范围之任何 特定排除之限值为条件。在所述范围包括限值之一或两者的情况下，亦涵盖排除彼等所含 限值之任一者或两者的范围作为本发明之一部分。
[0025] 除非另有明确陈述，否则本文中所有提及半脫胺之处均意欲包涵其医药学上可接 受之盐，且对于本文中提及半脫胺之每一处，特别涵盖半脫胺酒石酸氨盐作为一实施例。如 上文
【发明内容】
中所述，本文所述之剂型及方法之实施例可使用脫胺(而非半脫胺)或其医药 学上可接受之盐作为主要活性组分。
[0026] 除非另有明确陈述，否则本文中提及一珠粒及其特性意欲解释为同等适用于许多 珠粒(例如多个此等珠粒）。同样，除非另有明确陈述，否则本文中提及一核屯、颗粒及其特性 意欲解释为同等适用于许多核屯、颗粒(例如多个此等核屯、颗粒）。
[0027] 如上文所述，涵盖包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或 其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围该核屯、颗粒的肠 溶膜，其中多个珠粒的特征为粒径之分布。
[002引在一个实施例中，珠粒之粒径在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.7mm至约 2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。举例而言，目标珠粒尺寸可为至多2.5mm，偏 差不超过此尺寸的10%，最大尺寸为2.8mm。
[0029] 当珠粒之粒径变得太小时，半脫胺含量之变化性增强。当粒径变得太大时，珠粒太 大而不适用于标记成可经由散布(例如散布于苹果酱或其他软食物上，诸如果冻)投与及不 巧嚼而吞咽或经由经肠饲管投与的药品。又，当粒径增大时，发现较大颗粒比较小颗粒得到 更多的包衣，与使用较小颗粒相比，导致相对分析降低。为了补偿，需要相对更多的此等珠 粒W便满足每个胶囊的标签强度，然而由于诸如半脫胺酒石酸氨盐之盐已具有高分子量， 因此为了满足每个胶囊标签强度而W足够大颗粒填充胶囊壳变得困难或不可能(例如填充 0号胶囊直至75mg半脫胺游离碱之强度）。因此，在一类实施例中，珠粒粒径为至多1.7mm。
[0030] 在本发明之各种非排他性实施例中，珠粒粒径之分布可W多种方式表征。
[0031 ] 在一个实施例中，珠粒的特征可为5wt%或小于5wt%珠粒保留于#12网目 (1.68mm)筛上且IOwt%或小于IOwt%通过#20网目（0.84mm)筛。在另一个实施例中，至少 SOwt %珠粒具有约850皿至约1180皿范围内之粒径，例如藉由筛分所确定。
[0032] 珠粒尺寸分布可经由分析性筛分、藉由级配测试来表征。因此，在另一个实施例 中，珠粒尺寸分布的特征为0 %珠粒保留于1700m筛上且小于5wt %珠粒保留于1400WI1筛上。 视情况，小于30wt %珠粒保留于1180皿筛上。视情况，小于70wt %珠粒保留于1000皿筛上。 视情况，小于20wt %珠粒保留于850皿筛上。视情况，至少15wt %珠粒保留于1180皿筛上。视 情况，至少50wt %珠粒保留于1000皿筛上。视情况，至少1 Owt %珠粒保留于850皿筛上。
[0033] 因此，举例而言，分布特征为0 %珠粒保留于1700WI1筛上且小于5wt %珠粒保留于 1400叫1筛上，且约20wt%至约30wt%珠粒保留于1180叫1筛上且接着约50wt %至约70wt% (或约55