癌症治疗方法
【专利说明】癌症治疗方法 交叉引用
[0001] 本申请要求2013年5月3日提交的美国临时申请号61/819,505的权益，该临时申请 通过引用全文并入本文。
技术领域
[0002] 本发明设及基于共施用皿4巧巧制剂治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0003] 癌症、肿瘤、肿瘤相关病症W及寶生物疾病状态是严重的并且通常威胁生命的病 症。运些疾病和病症(其特征在于快速增殖的细胞生长)仍然是旨在鉴定在其治疗中有效的 治疗剂的研究工作的对象。运类药剂可延长患者的生存期、抑制与寶生物相关的快速增殖 的细胞生长或实现寶生物的消退。
[0004] -般说来，手术和放疗是治疗局部限制性癌症时所考虑的首要方式，并提供最佳 的预后。一些癌症的化疗通常导致令人失望的生存率但仍可提供生存益处。例如，在肺癌患 者中，使用表皮生长因子受体化GFR)抑制剂化疗方案，如使用厄洛替尼和吉非替尼。如果患 者对EGFR抑制剂治疗无反应，则目前所采用的另外的常规治疗提供了有限的益处。在乳腺 癌患者中，使用芳香酶抑制剂化疗方案，如使用来曲挫、阿那曲挫或依西美坦。如果患者对 芳香酶抑制剂治疗没有反应，则其他常规治疗提供有限的益处。
[000引尽管若干EGFR抑制剂已被批准用于治疗肺癌，但EGFR抑制剂治疗受到限制，如由 其使用所导致的副作用。令人担屯、的是，越来越多的观点认为尽管使用EGFR抑制剂治疗肿 瘤可在开始时缩小肿瘤的大小，但是肿瘤的大小最终可能变大，运尤其意味着抗药性的形 成。厄洛替尼，一种广泛使用的EGH?抑制剂，可代表由于其使用对癌症有效果而用于癌症治 疗的治疗剂的类型，但由于其他并不完全清楚的因素，肿瘤产生抗性并进展。
[0006] 尽管若干芳香酶抑制剂已被批准用于治疗早期和晚期乳腺癌，但与大多数治疗剂 一样，其使用产生副作用。例如，常见的副作用包括热潮红、血管舒张和恶屯、。令人担屯、的 是，越来越多的观点认为尽管使用芳香酶抑制剂治疗肿瘤可在开始时缩小肿瘤的大小，但 是肿瘤的大小最终可能变大，运尤其意味着抗药性的形成。来曲挫，一种广泛使用的芳香酶 抑制剂，可代表用于癌症治疗的治疗剂的类型；它的使用对癌症有影响，但由于其他并不完 全清楚的因素，肿瘤产生抗性并进展。
[0007] 组蛋白脱乙酷酶化DAC)抑制剂为新兴的一类通过染色质重塑和基因表达调节促 进血液和实体恶性肿瘤分化和调亡的治疗剂。已确定了若干皿4巧巧制剂，包括苯甲酯胺类 (恩替司他(entinostat))、短链脂肪酸类(即苯下酸钢）；异径朽酸类(即辛二酷苯胺异径月亏 酸（suberoylanilide hy化oxamic acid)和曲古抑菌素 A(th;richostatin A));含2-氨基- 8-氧代-9，10-环氧-癸酷基部分的环肤（即trapoxin A)和无2-氨基-8-氧代-9，10-环氧-癸 酷基部分的环四肤（即FK228)。恩替司他是一种苯甲酯胺皿4巧巧制剂，其正在对多种类型的 实体瘤和血液癌症进行临床研究。恩替司他可被快速吸收并具有约100小时的半衰期，并 且，重要的是，在施用恩替司他后，组蛋白乙酷化的变化持续数周。
[0008] 因此，需要利用在治疗组合中发现的协同作用治疗癌症的组合物和/或方法，该治 疗组合可增加药剂的有效性并减少和/或消除通常与常规治疗相关的副作用。
【发明内容】
[0009] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他时恩替司 他的Cmax增加。
[0010] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他时恩替司 他的Tmax增加。
[0011] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，该方法包括口服施 用依西美坦和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0012] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的非小细胞肺癌的方法，该方法包括 口服施用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0013] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax 增加，并且其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2: Io
[0014] -个实施方案提供了一种治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用 恩替司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax 增加，并且其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2: Io 援引并入
[0015] 本说明书中所述的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而W相同程度并入本 文，犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。专利申 请PCT国际专利申请号PCT/US2012/053551、美国专利申请号14/342，354和美国专利申请公 开号2013/0150386通过引用并入本文。
【附图说明】
[0016] 本发明的新颖特征在所附的权利要求书中特别地提出。通过参考W下对利用本发 明原理的说明性实施方案加 W阐述的详细描述W及附图，将获得对本发明的特征和优点的 更好的理解，在运些附图中： 图1提供了在实施例1中描述的食物效应研究的药代动力学分析。
【具体实施方式】
[0017] 本文提供了基于组蛋白脱乙酷酶化DAC)抑制剂和芳香酶抑制剂的施用来治疗乳 腺癌的方法。该方法包括在无食物的情况下施用皿4巧巧制剂。该治疗方法可引入基于在治 疗期间所观察到的蛋白质赖氨酸乙酷化水平的患者选择。该方法还可包括治疗，其中HDAC 抑制剂和芳香酶抑制剂的施用补充W-种或多种治疗剂或疗法。
[0018] 本文提供了基于HDAUW制剂和表皮生长因子受体化GFR)抑制剂的施用来治疗肺 癌的方法。该方法包括在无食物的情况下施用HDA^g制剂。该方法还可包括治疗，其中皿AC 抑制剂和EGFR抑制剂的施用补充W-种或多种治疗剂或疗法。
[0019] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替 司他，其中与在进食情况下施用恩替司他相比，在禁食情况下施用恩替司他导致Cmax增加， 并且其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约2:1。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施 用后的Cmax之比为至少约3:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下 施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约4:1。另一个实施方案提供了治 疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少 约5:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁食情况下施用后的Cmax与在进食 情况下施用后的Cmax之比为至少约6:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在禁 食情况下施用后的Cmax与在进食情况下施用后的Cmax之比为至少约7:1。另一个实施方案 提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其 中所述肺癌为非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为乳 腺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用EGFR抑制剂。另一个 实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。另一个实施方案提供 了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替尼。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进食。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症 的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包 括口服施用芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述芳香酶抑制 剂是依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同 的时间施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中餐后施用依西美坦。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案提供了治 疗癌症的方法，其中施用约25mg的依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中 每日一次施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约 IOmg的恩替司他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替 司他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约Img至约20mg的恩替司 他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前2 小时内不进食。 另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前 1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用 恩替司他后2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食 情况下施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所 述患者在进食情况下食用局脂肪膳食。
[0020] -个实施方案提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，该方法包括口服施用恩替 司他，其中与在禁食情况下施用恩替司他相比，在进食情况下施用恩替司他导致Tmax增加， 并且其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为至少约2:1。另 一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施 用后的Tmax之比为约2:1至约5:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情 况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为约5:1至约8:1。另一个实施方案提 供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比 为约8:1至约12:1。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在进食情况下施用后的 Tmax与在禁食情况下施用后的Tmax之比为约12:1至约15:1。另一个实施方案提供了治疗癌 症的方法，其中所述癌症为肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述肺癌为 非小细胞肺癌。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症为乳腺癌。另一个实 施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用EGFR抑制剂。另一个实施方案提供 了治疗癌症的方法，其中所述EGFR抑制剂为厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的 方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗 癌症的方法，其中施用约150mg的厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中 每日一次施用厄洛替尼。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法还包括口服施用 芳香酶抑制剂。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述芳香酶抑制剂是依西美 坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中在与恩替司他施用当日不同的时间施用 依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中餐后施用依西美坦。另一个实施方 案提供了治疗癌症的方法，其中随餐施用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方 法，其中施用约25mg的依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中每日一次施 用依西美坦。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约IOmg的恩替司 他。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约5mg的恩替司他。另一个 实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者施用约Img至约20mg的恩替司他。另一个实 施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前2小时内不进 食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用恩替司他前1 小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食情况下施用 恩替司他后2小时内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所述患者在禁食 情况下施用恩替司他后30分钟内不进食。另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，其中所 述患者在进食情况下食用局脂肪膳食。
[0021] 为便于理解本文所述的公开内容，很多术语定义如下。
[0022] 如本文所用，"异常的细胞生长"是指不依赖于正常调节机制（例如，丧失接触抑 审IJ)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。
[0023] 如本文所述的"瘤形成"是异常的、未调节的和素乱的细胞增殖，其与正常细胞的 区别在于自发生长和体细胞突变。随着寶生细胞生长和分裂，它们将它们的基因突变和增 殖特性传递给后代细胞。寶生物或肿瘤是寶生细胞的积累。在一些实施方案中，所述寶生物 可W是良性的或恶性的。
[0024] 如本文所用，"转移"是指肿瘤细胞通过淋己管或血管扩散。转移还指肿瘤细胞通 过直接蔓延迁移穿过浆膜腔或蛛网膜下空间或其他空间。通过转移过程，肿瘤细胞向身体 的其他区域的迁移在远离初始出现部位的区域形成肿瘤。
[0025] 如本文所讨论的，"血管发生"在肿瘤形成和转移中是显著的。已发现血管生成因 子与若干实体瘤如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤相关。 在无血液供应来提供养分并除去细胞废物的情况下，肿瘤无法扩张。血管发生至关重要的 肿瘤包括实体瘤，如肾细胞癌、肝细胞癌，和良性肿瘤如听神经瘤和神经纤维瘤。血管发生 与血液肿瘤如白血病相关。据信血管发生在引起白血病的骨髓异常中起作用。阻止血管发 生可使癌性肿瘤的生长和由于肿瘤的存在而导致的对受试者的损伤停止。
[0026] 术语"受试者"是指动物，包括但不限于灵长类(例如，人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、 猫、兔、大鼠或小鼠。术语"受试者"和"患著'在本文提及例如哺乳动物受试者如人受试者时 可互换使用。
[0027] 术语"治疗"意在包括减轻或消除病症、疾病或病状;或一种或多种与所述病症、疾 病或病状相关的症状;或减轻或根除所述病症、疾病或病状本身的病因。
[0028] 术语"治疗有效量"是指当施用时，足W预防所治疗的病症、疾病或病状的一种或 多种症状的发展或减轻一定程度的化合物的量。术语"治疗有效量"还指足W引发研究者、 兽医、医生或临床医师所寻找的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物 的量。
[0029] 术语"药学可接受的载体"、"药学可接受的赋形剂"、"生理学可接受的载体"或"生 理学可接受的赋形剂"是指药学可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀 释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分从与药物制剂的其他成分相容的意义上来说必须 是"药学上可接受的"。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度的毒性、刺 激、变应性应答、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的受益/风险比相称。参见 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21 片反；Lippincott Williamsfe Wilkins:Philadelphia,PA,2005!Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版;Rowe 等人，Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;和Handbook of Pharmaceutical Additives ,3rd Edition;Ash and Ash Eds .,Gower Publishing Company :2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
[0030] 术语"药物组合物"是指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的 混合物。所述药物组合物促进了向生物体施用所述化合物。本领域中存在的多种施用化合 物的技术包括但不限于口服、注射、气雾剂、胃肠外和局部施用。药物组合物还可通过将化 合物与无机酸或有机酸如盐酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、甲横酸、乙横酸、对甲苯横酸、水 杨酸等反应而获得。
[0031] 术语"禁食"、"禁食的"或"无食物"被定义为通常意指从本文所述的治疗剂施用之 前至少约30分钟到本文所述的治疗剂施用之后至少约30分钟之间的时间段期间没有进食 的情况。在一些情况下，从本文所述的治疗剂施用之前至少约2小时到本文所述的治疗剂施 用之后至少约1小时没有进食。在一些情况下，从本文所述的治疗剂施用之前至少约1小时 到本文所述的治疗剂施用之后至少约1小时没有进食。在一些情况下，从本文所述的治疗剂 施用之前至少约1小时到本文所述的治疗剂施用之后至少约2小时没有进食。
[0032] 术语"进食情况"是指已经用过膳食的情况。在一些情况下，该食物是高脂肪或高 热量膳食。高热量膳食可包括但不限于，包含500卡路里或更多卡路里、约300到约800卡路 里、约500卡路里到约1，000卡路里W及约800卡路里到约1，500卡路里的膳食。在一些情况 下，高脂肪膳食包括但不限于，来自脂肪的热量占每日热量摄入的百分比为约20%到约 50%、约30%到约60% W及约40%到约70%的膳食。在一些实施方案中，该膳食不是高脂肪 的。在一些实施方案中，该膳食不是高热量的。
[0033] 术语"生物利用度"通常指从治疗剂吸收并变得在作用部位可利用的活性成分的 比率和程度。对于口服剂型，生物利用度与活性成分从口服剂型中释放并移动至作用部位 的过程相关。在量上，术语"口服生物利用度"或"％ F"被定义为AUCoral/AUCiv，其中AUCoral是 口服施用后测得的AUC，而AUCiv是静脉内施用后测得的AUC。
[0034] "AUC"是指药物-浓度曲线下面积。"AU护是指从零至时间t的药物-浓度曲线下 面积。"AUClast"是指从零到药物-浓度曲线的最后数据点的药物-浓度曲线下面积。"AU护 或"AUCinf"是指从零到无限时间的药物-浓度曲线下面积。
[0035] "tl/2"是指所指物种的消除半衰期。"tmax"是指所指物种的最大浓度的时间。"Cmax" 是指所指物种的最大浓度。 乳腺癌的治疗 组蛋白脱乙酷基酶
[0036] 皿AC是包括至少18种酶的家族，其分为3类(第I、n和III类）。第I类HDAC包括但不 限于HDAC 1、2、3和8。第I类HDAC可见于细胞核中并且据认为与转录控制抑制物有关。第II 类皿AC包括但不限于HDAC 4、5、6、7和9,并且可见于细胞质和细胞核中。据信第III类皿AC 是NAD依赖性蛋白质，且包括但不限于Sbtuin家族蛋白质的成员。Sirtuin蛋白质的非限制 性实例包括SIRT1-7。如本文所用，术语"选择性皿4巧巧制剂"是指不与全部3类HDA讨目互作 用的HDA0[]]制剂。 皿八巧[]]制剂
[0037] 皿4巧巧制剂可被广义地分为泛HDA巧(6制剂和选择性皿4巧巧制剂。尽管已知的皿AC 抑制剂存在巨大的结构多样性，但它们共享共同的特征：与酶活性位点相互作用的部分和 位于通往该活性位点的通道内部的侧链。运点可参见异径朽酸类如SAHA，其中据信异径月亏 酸基与所述活性位点相互作用。在缩肤类的情况下，据信细胞内二硫键的还原产生了连接 至4-碳締基链的游离琉基(其与所述活性位点相互作用）边04巧巧制剂之间的区别在于它们 与HDAC通道的边缘(其位于通往该活性位点的通道的相反端)相互作用的方式。据信，运种 HDAUW制剂和通道边缘之间的相互作用至少部分地解释了在泛HDAUW制剂如SAHA和选择 性皿A巧巧制剂如缩肤类之间所观测到的皿AC选择性的一些差异。特别优选的皿4巧巧制剂为 恩替司他。恩替司他的化学名为N-(2-氨基苯基）-4-[N-(化晚-3-基）甲氧基幾基氨基-甲 基]-苯甲酯胺，并且其化学结构如下所示。
恩替司他的化学结构 芳香酶
[0038] 雌激素是一种雌性性激素并且在机体中具有很多功能。已发现约80%的乳腺癌肿