乳铁蛋白和儿童的记忆和学习速度的制作方法
【专利说明】乳铁蛋白和儿童的巧忆和学习速度
[0001] 本发明整体设及婴幼儿认知功能的发育。更具体地讲，本发明提供了使用乳铁蛋 白来改善生理状况（即非病理状况)下婴幼儿的记忆和/或学习速度，和/或用于促进其大脑 的成熟。在一个方面，本发明示出了乳铁蛋白具有改善健康婴幼儿长期记忆(例如长期地点 记忆)的效用。
【背景技术】
[0002] 乳铁蛋白化F)是乳清级分中的一种分子量为SOkDa的糖蛋白，它由703个氨基酸残 基W及位于其N-端低聚糖链上的一到四分子的末端唾液酸（Sia)残基组成。乳铁蛋白最初 分离自乳汁，但也存在于其他体液(包括泪液、唾液、阴道分泌液、精液、鼻和支气管分泌物、 胆汁、胃肠液、尿液）中，并且乳铁蛋白在人的初乳和成熟乳中特别丰富，分别为6g/L和2g/L [1-4]。它属于转铁蛋白家族，又称乳转铁蛋白化TF)。乳铁蛋白对于婴幼儿展现出许多生物 学功能，例如调节肠道铁的吸收、调节免疫反应、抗氧化、抗癌、抗炎症、W及保护机体免受 微生物感染[5,6]。
[0003] 建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，母乳喂养并不够，或者不成功， 或者出于医学原因而不可取，或者母亲根本不选择母乳喂养或仅母乳喂养几个星期。鉴于 运些情况已经开发出了婴幼儿喂养配方。如今即食喂养配方已得到普遍使用，它在生命早 期为婴幼儿提供营养补充或唯一的营养来源。可用它们代替母乳或将它们同母乳一起用于 喂养婴幼儿。因此，如今婴幼儿喂养配方在组成和功能上的设计一般都尽可能类似母乳。
[0004] 最近，越来越多证据已经证实母乳喂养可提供长期的认知优势。然而，解释母乳喂 养和认知发育之间的关系的内在机制仍不清楚。乳铁蛋白是人乳中第二丰富的蛋白质，仅 少于酪蛋白[7]。有趣的是，每个乳铁蛋白分子含有一至四个唾液酸残基，并且动物实验表 明，唾液酸可能参与了学习和记忆[8，9 ]。
[0005] 因此本发明人认为，乳铁蛋白可在大脑快速生长时作为婴幼儿大脑发育和认知功 能的条件营养素起作用。如果是运样，乳铁蛋白的早期摄入应该在从胎儿时期到之后的生 命过程中均对脑的结构和功能产生显著影响。
[0006] 认知是指信息处理能力，包括感知、学习、记忆、判断和解决问题的能力。认知功能 的评价是机制和功能之间关系的神经科学研究的中屯、环节。一般来讲，我们认为学习和记 忆需要更高级的脑功能，而不是获取简单的神经元响应[10，11]。
[0007] 具体而言，记忆是生物体存储、保留和回忆信息的智力能力。可被测试的记忆现象 包括：（1)认识(记住了什么），（2)理解(运是什么意思）；（3)语境/功能(为什么要记住）；（4) 策略（如何记住）。记忆是一种复杂的屯、理过程，该屯、理过程与单个记忆领域过程并不是相 互独立的。记忆与其他若干个认知领域有关，包括感觉记忆、声音记忆和视觉记忆。
[000引记忆方面包括:
[0009]记忆是编码、存储和提取信息的过程。编码允许来自外部世界的信息W化学和物 理刺激的形式传递到动物的感官。存储是记忆的第二阶段或过程。运需要动物(例如人)将 信息保持一段时间。最后，第=过程是提取存储的信息。运些信息必须被定位，并将其返回 到意识中。
[0010] 短期记忆（STM)允许在无复述情况下回忆几秒到一分钟时间内的东西。短期记忆 编码(例如)声学信息，由神经元通信的瞬态模式支持，并依赖于额叶(尤其是背外侧前额叶 皮层)和顶叶区域，顶叶仅存储项目几秒钟。
[0011] 工作记忆与短期记忆在一定程度上重叠。其概念是指在执行复杂的认知任务时 (例如，学习，推理和理解），对所需信息进行临时存储、处理和操作的主动系统。
[0012] 动物工作记忆是指对一个测试阶段中使用的对象、刺激或位置的短期记忆，但运 些对象、刺激或位置通常不处于各阶段之间。
[0013] 长期记忆化TM)通过神经连接中更稳定和持久的变化而保持，所述神经连接的变 化广泛扩散到整个大脑，可W持续少至几日，长至数十年。长期记忆可存储更为大量的信 息。没有海马体，新的记忆就不能存储为长期记忆。
[0014] 空间记忆。在认知屯、理学和神经科学中，空间记是记忆的一部分，负责记录有关动 物的环境及其空间定向的信息。通常认为，在人类和其他动物中，空间记忆被概括为认知地 图。空间记忆表现在工作记忆、短期记忆和长期记忆之中。研究表明，大脑中存在与空间记 忆相关的特定区域。
[001引位置化区，也称为物体位置化区，是空间记忆的重要形式，包括不同的子组件，每 个子组件处理记忆中特定类型的信息，即记忆物体、记忆位置、记忆物体相互之间的位置W 及在记忆中结合运些特征。
[0016] 学习是获取新的知识、行为、技能、价值观或偏好，或者修改和加强现有的知识、行 为、技能、价值观或偏好，并且可能设及综合不同类型的信息。
[0017] 在评价用来研究认知功能(例如学习和记忆)的动物模型的效用时，有必要评估哪 些物种最为合适。早在40多年前就已认识到用猪来进行小儿大脑研究的可能性，运是由于 猪与人在出生时期的全脑生长、大体解剖W及新生儿大脑生长模式都具有相似性。猪消化 系统与人类婴幼儿具有相似的生理和解剖结构，并且猪具有与人相当的营养需求。运些使 得小猪非常适合用于协同营养、代谢和分子研究[引。猪具有弥补晒齿动物临床前研究和人 类临床试验之间的空白的潜力[11，12]。
[0018] -些研究提出了乳铁蛋白作为膳食补充剂的潜在益处：
[0019] WO 2010/130641设及婴幼儿肠道中神经元的健康和发育。含有乳铁蛋白的组合物 被证明可用于改善肠神经系统、修复受损肠神经系统，W及治疗或预防与肠神经系统发育 迟缓相关的疾病。
[0020] WO 2010/130643设及婴幼儿的大脑健康和发育。补充有乳铁蛋白的组合物被证明 可用于治疗或预防大脑或神经系统的发育迟缓，特别是IUGR(宫内生长受限）的婴幼儿(如 地塞米松诱发的早产的模型所示）。
[0021] WO 2010/130646设及成人的大脑健康和大脑保护。补充有乳铁蛋白的组合物被证 明可用于维持认知功能W及预防认知衰退和认知障碍。
[0022] WO 2013/076101设及白质。含有乳铁蛋白的组合物被证明可用于促进白质的发 育，治疗或预防白质的发育迟缓，W及治疗或预防白质的损失。
[0023] US 2013/0150306设及含有乳铁蛋白的基于乳的营养组合物。该专利特别地公开 了，为了调节屯、理压力，向孩子施用非人源的乳铁蛋白。
[0024] 运些研究都没有解决健康婴幼儿记忆和学习的问题。
[0025] 因此，本发明的目的在于提供乳铁蛋白的其他有益用途。
【发明内容】
[0026] 本发明的目的可通过独立权利要求指定的主题实现。本发明的具体实施例在从属 权利要求中指定。
[0027] 本发明的目的可通过使用乳铁蛋白改善健康婴幼儿记忆来实现。
[002引在一个实施例中，所述记忆为空间记忆，优选地为位置记忆。
[0029] 在一个实施例中，所述记忆为长期记忆，优选地为长期空间记忆，更优选地为长期 位置记忆。
[0030] 本发明的目的还可通过使用乳铁蛋白提高健康婴幼儿学习速度来实现。
[0031] 本发明的目的还可通过使用乳铁蛋白促进健康婴幼儿大脑成熟来实现。
[0032] 在一个实施例中，被^100至400111肖/1^体重/天或105至350111肖/1^体重/天或125至 350mg/kg体重/天或110至300mg/kg体重/天，优选140至290mg/kg体重/天或120至270mg/kg 体重/天或145至285mg/kg体重/天范围内的日摄入剂量施用给健康婴幼儿。
[0033] 在优选的实施例中，乳铁蛋白的日摄入剂量为中等剂量，例如在100至200mg/kg体 重/天或100至175mg/kg体重/天或110至160mg/kg体重/天或120至150mg/kg体重/天范围 内，优选128mg/kg体重/天或145mg/kg体重/天。运里，"中等剂量"还可W称为"中间剂量"或 "足够剂量"。
[0034] 在一个特别优选的实施例中，乳铁蛋白W中等的日摄入剂量(例如在前面段落中 所指定)施用给健康婴幼儿，用于提高学习速度和/或改善长期记忆。
[0035] 在另一个优选的实施例中，乳铁蛋白的日摄入剂量为高剂量，例如在220至320mg/ kg体重/天或225至325mg/kg体重/天或250至350mg/kg体重/天或230至310mg/kg体重/天或 240至300mg/kg体重/天的范围内，优选252mg/kg体重/天或285mg/kg体重/天。
[0036] 在一个特别优选的实施例中，乳铁蛋白W高的日摄入剂量(例如在前面段落中所 指定的)施用给健康婴幼儿，用于改善长期记忆，特别是长期位置记忆。
[0037] 在一个实施例中，乳铁蛋白的日摄入剂量被分为至少两份、优选至少=份、最优选 四份。
[0038] 在一个实施例中，乳铁蛋白被提供于可摄入的组合物中，此组合物优选地为可摄 入的液体组合物，此组合物选自：人类食品、孕产妇营养组合物、第一阶段奶 (startermUk)、成长奶(growing up mUk)、婴幼儿喂养配方和婴儿食品及饮料。
[0039] 在一个实施例中，乳铁蛋白Wo. 1至2g/L、优选0.25至1.5g/L、最优选0.5至1. Og/L 范围内的浓度存在于液体可摄入组合物中。
[0040] 在优选的实施例中，乳铁蛋白浓度Wo. 3至0.7g/L范围内的浓度、优选Wo. 5g/L的 浓度存在于液体可摄入组合物中。优选地，将此类液体可摄入组合物施用给健康婴幼儿，用 于提高学习速度和/或改善长期记忆。
[0041] 在可供选择的优选实施例中，乳铁蛋白WO. 8至1.2g/L范围内的浓度，优选W l.Og/L的浓度存在于液体可摄入组合物中。优选地，将此类液体可摄入组合物施用给健康 婴幼儿，用于改善长期记忆，特别是长期位置记忆。
[0042] 在一个实施例中，乳铁蛋白W富集乳铁蛋白的乳或乳清级分的形式被提供给健康 婴幼儿。
[0043] 在乳铁蛋白的用于改善健康婴幼儿记忆的上述用途中，乳铁蛋白可W通过富集乳 铁蛋白的可摄入组合物形式使用。富集意味着将乳铁蛋白添加到组合物中，使所得组合物 的乳铁蛋白含量比没有添加乳铁蛋白的组合物的乳铁蛋白含量高，或者采用某种方式对组 合物进行处理，浓缩组合物中的天然乳铁蛋白含量。
[0044] 乳铁蛋白也可作为纯的化合物提供。
[0045] 或者，乳铁蛋白可作为富集乳铁蛋白的级分被提供，例如富集乳铁蛋白的乳类或 乳清级分。
[0046] 例如可W使用牛乳、人乳、山羊乳、骆驼乳、马乳和/或驴乳作为乳或乳清源。也可 使用初乳。
[0047] 组合物W足够有效的量施用。足W实现运一点的量被定义为"有效剂量"。有效的 量将取决于本领域技术人员已知的多个因素。精确用量取决于若干个体因素，例如婴幼儿 的发育阶段或体重。
[004引典型的富集乳铁蛋白的组合物可包含至少1.6g/L的乳铁蛋白。
[0049]例如，本发明中所用的组合物含有乳铁蛋白的浓度可至少为0.75% (重量比），优 选地至少含有1% (重量比）的乳铁蛋白。在一个实施例中，待施用的组合物的量对应于如下 乳铁蛋白摄入量:至少0