用于个体化凝集测量的射流装置的制造方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年6月26日提交的美国临时申请第61/839,723号"采用内部控制 的用于多路复合型患者特异的血小板血栓形成和血纤维蛋白溶解测试的装置和方法"的优 先权，其公开的全部内容通过援引并入本文中。
技术领域
[0003] 本技术一般性地设及用于进行个体化凝集测量的射流装置W及相关的系统和方 法。
【背景技术】 [0004] 及
【发明内容】
[000引外伤致死占全世界每年死亡人数的十分之一，大约5百万人，并消耗了美国每年医 疗支出中的超过1350亿美元。大部分外伤死亡由不受控制的出血造成，发生在受伤后的1小 时（"黄金小时"）内。创伤诱导的凝血障碍(TIC)或受损的血块形成机制，导致不受控制的出 血，大约在外伤患者的25%中出现。由于许多时候出血发生在内部，TIC下不受控制的出血 对响应团队来说可能并不足够明显。受伤后TIC几乎立刻就会发生，并与成倍增加的多器官 功能衰竭、重症监护利用率及死亡的发生率相关联。运使得TIC的早期诊断和治疗在急诊医 学中成为首要任务。
[0006] 正常情况下，出血时一个多因素过程促进了血块的形成，从而实现止血（流血停 止）。如图1所示，血块是动态结构，主要包括血小板P和纤维蛋白纤维F的网。在止血的第一 阶段，血小板P附着在伤口处并相互连接，并收缩(单独地或W聚集体的形式)形成血小板血 栓。如此，血块结构的形成至少部分是被血小板P收缩力介导的。在止血的第二阶段，激活的 血小板P产生蛋白酶凝血酶(未展示），其在伤口处将可溶性纤维蛋白原转换成纤维蛋白纤 维F。纤维蛋白纤维F围绕血栓形成W将血小板P聚集在一起并阻止新形成的血块移动。
[0007] 至少=个血块参数一一血块强度、血块发作和血块溶解，被认为对实现和保持止 血是重要的。如本文所用，"血块强度"指的是峰值血块收缩力，"血块发作"是指血块形成所 需的时间，"血块溶解"指的是峰值收缩后血块强度的减少。TIC影响血块参数中的一个或多 个，其最终会损害稳定的血块形成。例如，TIC可W减少血块强度，运是由于TIC往往导致血 流灌注不足（即，对重要器官供血不足），而血流灌注不足导致凝血酶生成减少，从而减少了 血小板血栓周围纤维蛋白F的形成。TIC还可W通过增加组织型纤溶酶原激活物（tPA)的可 用性来增强或加速血块溶解，组织型纤溶酶原激活物(tPA)即一种将纤溶酶原转换为纤溶 酶的蛋白质（即负责通过分解纤维蛋白F网来分解血块的酶）。由于所导致的乳酸积累和pH 水平的降低，血流灌注不足也加速了血块溶解。
[0008] 测量凝块形成W检测TIC，目前是通过使用血栓弹性成像法(TEG)装置来实现的， 该装置可测量粘弹性W评估凝块形成并报告血块参数，如血块强度、血块发作和血块溶解。 虽然使用TEG装置获得的测量结果已经被证明是比用其它常规检测（例如，凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血激酶时间（aPTT)、国际标准化比值（INR)等)获得的结果更灵敏和更精 确的凝血指标，但是TEG装置庞大(通常用作台式装置）、昂贵，并且对移动较敏感。因此，TEG 装置不适合用作能够确定血块参数值和/或在需要TIC早期检测的患者床边进行测量的真 正的及时现场护理装置。此外，TEG装置需要20-30分钟生成一个读数，运意味着对临床医生 来说任一装置的第一个读数通常直至黄金小时早已过去才能得到。鉴于到达急诊室后约= 分之一的患者会在15分钟内死亡，等待20-30分钟从TEG装置中获得读数用于诊断TIC难W 令人满意。
[0009] 目前经诊断患有TIC患者的治疗方法是输入血液成分，如血浆、血小板、红细胞 (RBCs)及其他成分。输入血浆能增加凝血蛋白和纤维蛋白原(纤维蛋白的前体）的浓度，输 入血小板能增加可用的健康的血小板数量，输入红细胞能补偿由于严重出血导致的失血， 也能恢复向器官和组织的氧气输送。目前，无论患者的血块参数的相对值是多少，普遍接受 的"最佳方法"由一个1:1:1比例的血浆、血小板和红细胞组成。由于与输入血液成分相关的 高风险性存在，包括多器官衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染率上升和死亡率上升， 因此TIC的潜在不准确性或难W诊断是令人担屯、的。
[0010] 因此，用于测量患者血液凝集的改进装置和方法的需求是存在的。
【附图说明】
[0011] 本公开的许多方面通过参考下列附图能被更好地理解。附图中的部件未必按比例 绘制。相反，关键在于清楚展示本公开的原理。
[0012] 图1是血管内血块形成阶段的示意图。
[0013] 图2A展示了根据本技术的实施例设置的一个血块分析系统。
[0014] 图2B是图2A中血块分析系统的射流装置的部分放大图，展示了根据本技术的实施 例设置的传感单元阵列。
[001引图2C是图2B中展示的阵列的传感单元的放大图。
[0016] 图3是图2A中展示的根据本技术的实施例设置的射流装置的腔室的示意性侧视 图。
[0017] 图4A-4D是根据本技术的实施例在输送生物样品时传感单元的随时间流逝的顶视 图
[0018] 图5是根据本技术的实施例的一个个体传感单元的顶视图，展示了聚集的血小板 收缩W将微柱向微块弯曲。
[0019] 图6展示了凝血力与时间关系的曲线图。
[0020] 图7是根据本技术的实施例设置并包括一个光学部件的测量元件的示意性侧视 图。
[0021] 图8A是根据本技术的实施例设置的多个微柱和包括一个磁性部件的测量元件的 侧视图。在图8A中，多个微柱根据本技术的实施例设置并被显示为发生晓曲前。
[0022] 图8B是图8A中测量元件和微柱的侧视图。在图8B中，微柱根据本技术的实施例设 置并被显示处于晓曲状态。
[0023] 图9是显示根据本技术的实施例设置的自旋阀电压与晓曲的微柱的位移的曲线 图。
[0024] 图10是根据本技术设置并有多个阵列的射流装置的顶视图。
【具体实施方式】
[0025] 本技术描述了用于测量一个或多个血块参数的装置、系统及方法的多个实施例。 例如在一个实施例中，所述系统包括多个显微结构阵列，其中每个显微结构包括一个大致 刚性的结构和一个大致可晓曲的结构。第一阵列可被设置为与第一凝血剂存在流体连接， 第二阵列可被设置为与所述第一个凝血剂不同的第二凝血剂存在流体连接，第=阵列不与 所述第一凝血剂或所述第二凝血剂流体连接。所述系统还能包括多个流体通道，其被设置 成用W接收流过该通道的生物样品。至少部分所述流体通道能单独具有接受一个所述阵列 的尺寸。在一些实施例中，所述系统能包括一个测量元件，其被设置成用W检测一个或多个 所述阵列中一个或多个可晓曲的结构的晓曲程度。
[0026] 该技术的几个实施例的具体细节参照图2A-10描述如下。描述经常与TEG装置、生 物医学诊断、免疫测定等相关联的公知结构和系统的其他细节未在下面的公开中阐述，W 避免不必要地模糊所述技术的各种实施例的描述。图2A-10中展示的许多细节、尺寸、角度 及其他特征仅仅是为了说明所述技术的具体实施方案。因此，其他实施例可W具有不脱离 本技术的精神或范围的其它细节、尺寸、角度及特征。因此在本领域的普通技术人员将相应 地理解，该技术可W有包含额外元件的其他实施例，或该技术可W有不包含参照图2A-10展 示并描述如下的一些特征的其它实施例。 巧027] I.用于测量微柱晓曲的血块分析装置、系统及方法的精选的实施例
[0028] 图2A展示了根据本技术设置的血块分析系统200的一个实施例。如图2A所示，血块 分析系统200能包括一个射流装置204、一个分析器202和一个和一个导引器206。导引器206 可W是加压的导管（例如注射器、注射累等），导管被配置成用W收集和/或盛放生物样品 (例如血液），并向射流装置204提供该生物样品。该生物样品可W包括全血、血小板、内皮细 胞、循环肿瘤细胞、癌细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、屯、肌细胞、红细胞、白细胞、细菌、巨核 细胞和/或它们的片段。导引器206能可拆卸地连接到分析器202上(如图2A所示），或在一些 实施例中导引器206可W是一个独立的装置。在所述生物样品输送至射流装置204之前、期 间和/或之后，射流装置204可连接到分析器202(例如经由端口 224)。分析器202可W是一个 手持装置，其被设置成测量射流装置204上生物样品形成的一个或多个血块所表现的一个 或多个血块参数。正如W下更为详细的描述，分析器202能提供对一个或多个血块参数进行 个体化的测量，并在个体化测量的基础上确定一个专口的诊断和/或治疗方式。
[0029] 射流装置204可W是具有微通道和腔室的一个网络的一次性微射流卡，微通道和 腔室的一个网络被配置成用W通过它接收生物样本(例如血液）。在图2A所示的实施例中， 射流装置204包括一个入口端口 210、一个入口通道216、一个出口通道218、多个腔室(分别 标识为第一至第五腔室222a-e;统称为腔室222)，W及一个出口存储器220。入口端口210可 流体连接到入口通道216,并且入口通道216的单独分支可流体连接到每个腔室222。腔室 222可W平行排列W使所述生物样品分成与腔室222数量一样多的多个部分，并且每个部分 在经由出口通道218的分支传送至出口存储器220前仅流过一个单独的腔室。而且由于运种 布置，生物样品几乎同时或接近同时流过每一个腔室222。同时或接近同时流过多个腔室 222对之后腔室222之间血块参数(例如血块发作）的比较会是有利的。
[0030] 应当理解的是，虽然射流装置204被展示具有五个腔室222a-e，但在其他实施例中 射流装置204可W具有多于或少于五个的腔室(例如两个、=个、四个、六个、屯个等）。同样 地，射流装置204可具有任何数量的端口和/或通道，并且所述端口、通道和腔室可W被布置 成各种构造。此外，虽然射流装置204-般是一次性的，但射流装置204可接收多个离散的生 物样品（来自同一患者)和/或可W被分析器202分析不止一次。
[0031 ]图2B是图2A的第二腔室22化的部分放大图，并且图2C是图2B的部分放大图。参照 图2A-2C，每个腔室222可包括传感单元211的一个阵列（分别标识为第一至第五阵列221a-e;统称为阵列221)。传感单元211可被安排在各阵列221a-e内，W使相邻行内的单个的传感 单元211彼此偏移(如图2B所示）。换言之，传感单元211可被排列W使没有传感单元211是与 相邻行内的另一个传感单元211直接对齐。该构造预计可减少由上游传感单元211引起的流 动扰动的下游影响。
[0032] 如图2C中的最佳展示，每个传感单元211可包括一个大致刚性的结构例如微块 212,和一个大致可晓曲的结构例如微柱214。微柱214可W置于微块212的下游，并且一般与 微块212的中屯、线对齐。在某些实施例中，微柱214可W置于微块212的约祉m(从边缘到边缘 测量)长度内，使得聚集在微块212上的生物样品组分(例如细胞)能够弥合微块212和微柱 214之间的距离。在其他实施例中，微柱214和微块212可W相隔更大或更小的距离，运取决