注射用长春西汀冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物制剂，具体来说，设及注射用长春西汀纳米粒冻干制剂及其 制备方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 长春西汀（Vi叩ocetine)，又名阿朴长春胺乙脂，是从长春花中提取的天然药物， 属吗I噪类生物碱，为血管扩张药，能抑制憐酸二醋酶活性，作用于血管平滑肌的PDE-I受体， 双向调节血管张力，改善血供，改善红细胞变形能力，提升血红蛋白的氧释放能力，改善组 织供氧，增加血管平滑肌C-GMP(环憐酸鸟巧)浓度，选择性地增加脑血流量，降低脑血管阻 力。长春西汀具有高脂溶性、易通过血脑屏障进入脑组织，能抑制血小板凝集，降低人体血 液粘度，调节脂质代谢，促进脑组织摄取葡萄糖，减少缺血缺氧时乳酸的生成，清除动脉粥 样硬化斑块，从而达到改善脑功能的目的。同时长春西汀注射液还可W直接提高损伤神经 的葡萄糖代谢率，提高有氧代谢，增加 ATP合成率，抑制巧离子通道，直接保护神经元，抵抗 缺血及毒素对神经纤维的损伤。临床作为改善脑循环的首选药物，主要用于治疗脑梗塞、脑 出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管。并可用于听觉和视觉神经的 保护，延缓脑衰老。长春西汀为无臭、白色或淡黄色结晶或结晶性粉末。长春西汀易溶于= 氯甲烧和冰醋酸，微溶于丙酬、乙酸乙醋、二甲基甲酯酢，略溶于甲醇、乙醇、酸、乙腊或n-乙 烧，几乎不溶于水。长春西汀半衰期短(约2小时），需要频繁给药(3次/天），国内研究剂型较 单一，多为片剂和普通注射剂，长春西汀为弱碱性难溶性药物，其胃肠道的P取4其溶解度影 响较大。
[0003] 现有技术中的纳米粒大多通过先制备微乳再进一步降低粒径得到纳米粒，并且需 要将药物溶于油相，将水相、油相混合制备初乳，并进一步蒸发溶剂获得纳米粒。制备工艺 步骤多且较难控制，微粒的稳定性较差，辅料用量也较大。
[0004] 本发明旨在提高病人顺应性，平稳血药浓度，为长春西汀的临床应用提供新的选 择。
【发明内容】
[0005] 为解决现有技术中的不足，本发明制备了长春西汀注射用纳米粒给药体系，粒径 较小，在50-150纳米之间。提高药物在载体中的分散程度，改善药物溶出，提高生物利用度。 本发明还提供了制备长春西汀注射用纳米粒冻干制剂的制备方法。
[0006] 本发明通过W下技术方案实现：
[0007] 本发明的注射用长春西汀纳米粒冻干制剂由W下重量份的成分组成:长春西汀1-10份、有机溶剂5-30份、表面活性剂0.1-20份、冻干保护剂0.1-15份、pH调节剂0.01-1份、余 量为注射用水。
[000引所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酬、二氯甲烧，优选丙酬。
[0009]所述表面活性剂选自卵憐脂、胆固醇，卵憐脂为大豆卵憐脂或蛋黄卵憐脂。
[0010] 冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、薦糖、海藻糖、白蛋白等，抑调节剂为k苹果酸、憐 酸、乳酸、碳酸氨钢等。
[0011] 所述的长春西汀用量优选1-5份，有机溶剂优选10-30份，最优选20-30份，表面活 性剂优选1-10份，冻干保护剂优选1-5份。
[0012] 本发明的注射用长春西汀纳米粒冻干制剂通过W下方法制备得到：
[0013] 将长春西汀溶于水溶性有机溶剂中，加热或超声W形成药物溶液，继而分散于水 性介质中，高速揽拌，形成混悬溶液，加入表面活性剂、冻干保护剂、P的周节剂，用高压乳匀 机分散，最后旋转蒸发水机溶剂，再经过微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针。
[0014] 加热溫度为40-80°C，优选40-60°C，揽拌速度优选1000化/min,均质压力为40-SOMPa。优选乳匀3次。
[0015] 本发明制备的注射用长春西汀纳米粒冻干制剂的平均粒径为50-150纳米，优选 50-100 纳米。
[0016] 通过加入表面活性剂胆固醇和卵憐脂，能够使制得的纳米粒不容易重新团聚在一 起，稳定性显著提高。本发明制得的注射用冻干粉针制剂在同样载药量情况下，需要的辅料 成分少，用量小，并且不含吐溫80、cremophor、泊洛沙姆等刺激性较大的表面活性剂，毒副 作用较低。
[0017] 本发明提供一种长春西汀注射用纳米粒给药体系，粒径较小，在50-150纳米之间。 提高药物在载体中的分散程度，改善药物溶出，提高生物利用度。本发明还提供了制备长春 西汀注射用纳米粒冻干制剂的制备方法。通过选择适宜的表面活性剂达到分散效果，并通 过改进现有的制备方法，从而获得减少辅料种类和用量、获得稳定冻干制剂的技术效果。可 用于制备治疗多种脑供血不足症的药物，并可用于治疗包括脑梗塞、脑出血及脑动脉硬化 症等多种脑血管循环障碍性疾病。
【具体实施方式】
[0018] W下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于运些实施 例W及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可W对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但运些都将包括在本发明的范围内。
[0019] 实施例1
[0020] 实施例1 原料 用量 长春西汀 Ig 巧爾 IOmI
[0021] 胆固醇 5g 甘露醇 2g 以苹果酸 Ig 注射用水 200ml
[0022] 制备方法:称取长春西汀药物Ig，将长春西汀加至IOml丙酬中，加热至80°C溶解得 到药物溶液，继而将药物溶液分散于200ml注射用水中，高速揽拌，形成混悬溶液，加入胆固 醇、甘露醇a-苹果酸，用高压乳匀机间歇分散=次，乳匀压力80MPa，最后旋转蒸发除去丙 酬，经过0.22WI1微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
[0023] 该冻干粉针复溶后的平均粒径为75nm。
[0024] 实施例2 原料 用量 长春西汀 Ig 二氯甲燒 30ml
[0025] 蛋黄卵蹲脂 20g 白蛋白 5g 骑酸 0.5g 注射用水 200ml
[00%] 制备方法:称取长春西汀药物Ig，将长春西汀加至30ml二氯甲烧中，加热至60°C溶 解得到药物溶液，继而将药物溶液分散于200ml注射用水中，高速揽拌，形成混悬溶液，加入 蛋黄卵憐脂、白蛋白、憐酸，用高压乳匀机间歇分散S次，乳匀压力60MPa，最后旋转蒸发除 去二氯甲烧，经过0.22WI1微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。