通过二阶段的湿式制粒工序制备的崩解性颗粒组合物及含有该组合物的口腔内崩解片剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及通过二阶段的制粒方法制备的崩解性颗粒组合物的制备方法以及含 有该组合物的口腔内崩解片剂等。
【背景技术】
[0002] 迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全服用且不需要水即 可容易地服用的便利性高的形态，开发了口腔内崩解片剂。此外，在保健食品领域，不仅难 以咽下的老年人或儿童，作为活用不需要水即可服用的便利性的情形（例如运动中的运动 员用补充片剂等），对口腔内崩解片剂的需求也提高。对于口腔内崩解片剂重要的是:与普 通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封中不会产生片剂的缺损和粉化等这样的 充分的破坏强度（片剂硬度），同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性（崩解时 间）。
[0003] 另外，在片剂制备时，要求优异的成形性。这里所说的成形性为压片压缩力与相对 于此得到的片剂硬度的关系。对于需要高压片压缩力的制备方法，由于压片装置的性能上 的制约、生产能力的降低、片剂中所含的包衣微粒的功能降低等会成为问题，所以还重要的 是:构成片剂的颗粒或颗粒组合物具有优异的成形性，即以相同的压片压缩力可得到更高 的片剂硬度、或者以更低的压片压缩力可实现相同的片剂硬度这样的性质。
[0004] 在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬 度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。 因此，为了实现这两个性质的并存或者实现这两个性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。
[0005] 另外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制 粒方法等进行了研究。
[0006] 例如，在专利文献1中记载了使甘露醇、木糖醇、无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素 在水存在下均匀分散后干燥而成的崩解性颗粒组合物。该组合物的特征在于，形成将木糖 醇固体分散在甘露醇颗粒中而成的复合颗粒，且在该复合颗粒中分散有无机赋形剂、崩解 剂和羧甲纤维素。该崩解性颗粒组合物通过如下方法制备:对使这些各成分分散于水性介 质中而成的分散液进行喷雾制粒，或者喷雾至甘露醇等载体上。
[0007] 另外，在专利文献2中记载了含有有效成分和相对于总重量为10%(w/w)以上的羧 甲基纤维素的口腔内崩解片。在将各成分混合之后，通过压片机制备该口腔内崩解片。 [000 8]此外，在专利文献3中记载了含有作为药效成分的氯雷他定(Loratadine)的口腔 内崩解片的制备方法。该制备方法进行2阶段的制粒工序，其特征在于，在第1制粒工序中将 氯雷他定与粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂制粒，在第2制粒工序中将第1制粒 工序中得到的制粒物和与第1制粒工序同样的粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂 一起进一步制粒。作为崩解剂的一个实例，可列举出羧甲纤维素。
[0009]此外，在专利文献4中记载了 口腔内崩解片剂的制备方法。该制备方法包括:对赋 形剂与药物的混合物喷雾虽然为水溶性但具有亲水性的崩解成分的水悬浮液而得到含有 药物的制粒物A的步骤，对赋形剂喷雾同样的崩解成分的水悬浮液而得到不含有药物的制 粒物B的步骤，和将由此得到的制粒物A和制粒物B压缩成形的步骤。
[0010]现有技术文献 专利文献 专利文献1:国际公开小册子WO 2011/019045 专利文献2:日本特开2008-285434号公报 专利文献3:日本特开2012-31138号公报 专利文献4:日本专利第4551627号说明书。
【发明内容】
[0011] 发明所要解决的课题 本发明要解决的课题在于:提供崩解性颗粒组合物的制备方法等，所述组合物是含有 第一崩解剂成分和第二崩解剂成分的崩解性颗粒组合物，且可对添加有该组合物的口腔内 崩解片剂赋予优异的片剂硬度和崩解性。
[0012] 解决课题的手段 本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，在制备含有包含相对于水 的沉降体积为4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成 分和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物时，通过包括使用该三种成分中的任意两种成 分的第一湿式制粒工序、至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第 一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序的方法来进行，可解决上 述课题，从而完成本发明。
[0013] 更具体而言，本发明提供以下方案。
[0014][方案 1] 崩解性颗粒组合物的制备方法，其是含有包含相对于水的沉降体积为4.0cm3/g以上的 崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这三种成分的崩解 性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括:使用该三种成分中的任意两种成分的第一湿 式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中的第一湿式制粒 工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。
[0015] [方案 2] 方案1所述的制备方法，其中，第一崩解剂成分为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧 甲基纤维素钙、交聚维酮、预胶化淀粉或部分预胶化淀粉。
[0016] [方案 3] 方案2所述的制备方法，其中，第一崩解剂成分为交聚维酮。
[0017][方案 4] 方案1~3中任一项所述的制备方法，其中，第二崩解剂成分为选自淀粉(未预胶化的淀 粉）、玉米淀粉、加工淀粉、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素的1种成分以上。
[0018][方案 5] 方案1~4中任一项所述的制备方法，其进一步在第一湿式制粒工序和/或第二湿式制粒 工序中使用作为第四成分的结晶纤维素。
[0019] [方案 6] 崩解性颗粒组合物，其是通过方案1~5中任一项所述的制备方法来制备。
[0020] [方案 7] 口腔内崩解片剂，其含有方案6所述的崩解性颗粒组合物和药效成分。
[0021] 发明效果 通过利用包括特定的二阶段的方法制备本发明的含有包含相对于水的沉降体积为 4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这 三种成分的崩解性颗粒组合物，与将这些三种成分一起使用并通过一个工序来进行制粒的 方法相比，尽管是包含相同成分的崩解性颗粒组合物，也可制备具有更优异的片剂硬度和 崩解性的崩解性颗粒组合物。
【附图说明】
[0022]图1显示实施例和比较例中得到的各片剂的硬度和水中崩解时间。
【具体实施方式】
[0023]本发明涉及崩解性颗粒组合物的制备方法，其是含有包含相对于水的沉降体积为 4.0cm3/g以上的崩解剂的第一崩解剂成分、第一崩解剂以外的第二崩解剂成分和赋形剂这 三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括:使用该三种成分中的任意两 种成分的第一湿式制粒工序，至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和该三种成分中 的第一湿式制粒工序中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。需说明的是，在第 二湿式制粒工序中，也可只使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序中 未使用的剩余的一种成分。
[0024]作为片剂等的崩解机制，提出了"毛细作用(wicking)"、"溶胀(swelling)"、"变形 (de