减少血管刺激性的补钾注射液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种减少血管刺激性的补钾注射液，具体的说，是一种由活性成分钾 盐和辅料组成的供注入体内的低刺激性注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 钾（K)是细胞内液的主要阳离子，体内98%的钾存在于细胞内，K是维持细胞内渗 透压的重要成分。心肌和神经肌肉都需要有相对恒定的K浓度来维持正常的应激性。血清 K浓度的正常值为3. 5~5. OmEq/L，K缺乏时临床上有各种各样的症状，但只有血清K的浓 度降至3. OmEq/L以下时才出现症状。通常主述疲劳感、肌肉痛、下肢无力等。但是，严重的 低K血症可直接出现心肌病变等严重症状。因此，治疗上大多非常紧急，但是，给予高浓度 K制剂时可提高患心律不齐，横纹肌溶解症的风险，可出现猝死，所以给予K制剂，尤其是治 疗上需要十分注意。
[0003] 临床上应用的钾盐分为无机钾盐和有机钾盐。无机钾盐为氯化钾、磷酸钾等；有机 钾盐为醋酸钾、门冬氨酸钾、谷氨酸钾、枸橼酸钾等。补钾药物可依据病因和发病机制不同 而加以选择。
[0004] 静脉途径是最常用的补钾方式，适用于重症低钾血症的患者，可及时、快速纠正低 钾血症，降低并发症的发生，临床已普遍采用高浓度补钾。一般选用外周静脉和中心静脉， 其优点是能迅速提升血钾水平，防止低钾对心肌应激性及血管张力的影响。
[0005] 补钾剂量、浓度和速度应根据临床病情和血钾浓度及心电图缺钾图形改善等而 定。补钾以缓慢，持续补入为原则。静脉补钾浓度一般不超过40mEq/L，最高不超过SOmEq/ L，在高浓度补钾时，应加强心电图监护。钾浓度不超过0. 34%，补钾速度不超过0. 75g *h \ 每日补钾量为3~4. 5g。在体内因缺钾引起威胁生命的严重心律失常时，钾盐浓度要高 (0. 5%，甚至1%)，滴速要快，I. 5g · h \日补钾量可> 10g。如病情危急，补钾浓度和速度可 超过上述规定，但需严密动态观察血钾及心电图等，防止高钾血症发生。
[0006] 静脉给药可能引起注射部位疼痛，严重者引起血栓性静脉炎。引起疼痛的主要原 因为钾离子是致痛因子，输入血管后除自身的物理刺激外，钾离子进入组织后作用于神经 末梢感受器，使其去极化，引起疼痛。钾离子也可以直接刺激血管上壁，并通过血管上壁的 交感神经引起皮下和表皮组织肌电爆发波，单波释放能力加剧触动游离神经末梢而引起刺 激痛和放射痛。此外，尚可引起体内神经介质，如肾上腺素、5-羟色胺等物质不同程度的升 高，从而致使穿刺部位出现疼痛。静脉补钾疼痛程度和钾浓度呈正相关，和滴注的速度呈正 t匕。通过临床观察，静脉输注钾盐，大多数患者主述进针处有不同程度疼痛，有的因疼痛难 忍而终止注射。因此，本发明研究制备出一种减少血管刺激性的补钾注射液在临床应用中 有重大的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于：药物活 性成分为钾盐，辅料为乙二胺四乙酸盐及注射用水，且不含防腐剂和辅助物质。所述的钾盐 为无机钾盐或有机钾盐。所述的乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、 乙二胺四乙酸钠盐等。
[0008] 本发明所述的减少血管刺激性的补钾注射液，其特征在于：乙二胺四乙酸盐的用 量范围为 〇· 01% ~〇· 1%(W/V)，优选 〇· 03% ~0· 05%。
[0009] 通过血管刺激性试验证明本发明的注射液对血管刺激性减小，益于临床应用。本 发明的另一目的在于为不适合口服给药的患者（如昏迷、消化道溃疡患者等）提供一种新 的用于治疗低钾血症的补钾药物的选择。
[0010] 本发明的药物制备过程中，将称取处方量钾盐与一定用量的乙二胺四乙酸盐溶解 于一定量的注射液用水中，调节PH，活性炭吸附，脱炭过滤，精滤，灌装，灭菌，包装。制成一 种减少血管刺激性的补钾注射液。
[0011] 以下实施例提供了上述发明的【具体实施方式】，但它们不局限于本发明的整个范 围。实施例中的钾盐和乙二胺四乙酸盐均为药学上可接受的物料。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1
称取处方量氯化钾、H)TA-2Na，加入热注射液用水（约60°C )，搅拌至溶解，测定pH值， 补充注射用水至全量。加入溶液量〇. 1~〇. 5%的针用活性炭吸附，脱炭过滤至澄清。用 0. 22 μ m微孔滤膜过滤。测定含量和pH合格后，灌装，灭菌，包装。
[0013] 实施例2
称取处方量氯化钾、H)TA-CaNa，照实施例1制备方法，自"加入热注射液用水"继续操 作。
[0014] 实施例3
称取处方量门冬氨酸钾、H)TA-2Na，加入适量注射液用水，搅拌至溶解，测定pH值，必 要时用稀盐酸或氢氧化钠调节pH至6. 0~8. 0,加入溶液量0. 1~0. 5%的针用活性炭， 60~70°C搅拌10-60分钟，趁热过滤至澄清。补充注射用水至全量，用0. 22 μ m微孔滤膜 过滤，检查半成品，灌装，灭菌，包装。
[0015] 实施例4
称取处方量门冬氨酸钾、H)TA-CaNa，照实施例3制备方法，自"加入适量注射液用水" 继续操作。
[0016] 考虑到乙二胺四乙酸盐非常用的注射用辅料，需要对其进行安全性实验研究，为 临床安全用药提供参考依据。选择实施例4制备的门冬氨酸钾注射液进行溶血性、过敏性 试验和急性毒性试验。
[0017] 溶血试验 家兔耳中央动脉采血，置三角瓶中，玻璃珠搅拌去纤维蛋白，用生理盐水洗涤后离心 (1000 r · min 1离心15min)，反复数次直至上清液无红色，然后按体积比用生理盐水配成体 积分数2. 0%红血球混悬液备用。试验将进行2组，每组取7支试管，标记。于对应试管中 分别加入不同体积门冬氨酸钾注射液、生理盐水和红血球混悬液，总体积恒定。其中6号试 管作为生理盐水作空白对照，7号试管加蒸馏水作为完全溶血阳性对照。加毕轻轻摇匀后， 各试管置37°C水浴中放置3h，分别于15、30、45min及l、2、3h时间点肉眼观察有无溶血现 象，并做好记录。如溶液有澄明红色为溶血；如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有 红细胞凝集作用；如红细胞全部下沉，上层液无色澄明，可判断为无溶血。末次观察后，将各 试管充分振摇，观察有无沉淀和凝集现象，结果见表1。
[0018] 表1门冬氨酸钾注射液对家兔血细胞的溶血性试验
+表示溶血，-表示未溶血。
[0019] 过敏性试验 豚鼠全身主动过敏反应试验 取健康豚鼠18只，分为三组，分别为门冬氨酸钾注射液组、卵白蛋白阳性对照组及氯 化钠注射液阴性对照组。各组动物均按无菌操作隔日分别腹腔注射相应药液0. 5ml/只，共 三次致敏。将各组动物分为2批，每批3只，分别于首次注射后第14天和21天静脉注射相 应药液Im