预制备用于治疗用途的药物的方法
【专利说明】预制备用于治疗用途的药物的方法
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年7月15日提交的、名称为"预制备用于治疗用途的药物的方法" 的美国临时专利申请系列号61/846，507的优先权，将其全部引入本文作为参考。 发明领域
[0003] 本发明涉及预制备用于治疗用途的药物组合物的方法、特别是预制备用于通过静 脉输注治疗癌症患者等的药物的方法。
[0004] 介绍
[0005]静脉内用的药物的制备、操作和施用会是具有挑战性的。静脉内（IV)用的药物的 安全和有效的操作所需要的步骤和安全措施，取决于若干因素。调配药物需要高资格和受 过训练的人员。所述步骤可包括药师或护士配药、稀释、配制或者在无菌条件下根据特定的 配制方案组合一种或多种药用的药物、稀释剂和/或递送剂。
[0006] 半个世纪来在肿瘤学实践中体表面积（BSA)的使用是化学疗法（CHT)给药 (dosing)的主要依据。基于评价适当的I期药物剂量的动物模型，BSA等于人皮肤的二维表 面积(Field等人，Journal of Oncology Practice 4(3): 108-113(2008))。因此，通过通常 使用患者的BSA(考虑体重和高度)计算最佳的化学疗法剂量(经临床试验确定）。所以，在大 多数化疗剂的给药中，每个患者都有基于他们的BSA的个体的给药需求。
[0007] 在IV抗生素和其他药物的情况中，经常使用基于患者实际体重或理想体重的剂量 调节。患者特异性的给药的其他方法为医师所知。
[0008] 在任何治疗之前，医生可处方药品的名称、施用的剂量、治疗的日期、施用的方法、 药物在其中被稀释及施用的稀释剂或载体的类型和治疗持续时间。
[0009] 下一个阶段通常是药师或护士基于医生处方的剂量来制备药物。制备用于静脉输 注的药物的标准程序是在施用至患者之前在无菌条件下调制(compound)各组分。所述调制 可在药房或在外面的中央调制设施中进行，且通常在不超过施用前48小时时进行，因为需 要保持配制药物的无菌。例如，在典型的化学疗法的制备中（基于BSA)，将细胞毒类药物的 处方的剂量从一个或多个药瓶中取出，并与一定量的溶剂或稀释剂(诸如5%右旋糖、0.9% 盐水、林格氏溶液等）混合。溶剂或稀释剂的量通常由可获得的包装尺寸控制，诸如1〇〇、 200、500和1000mL的袋或瓶。该药物制备方法能使得患者之间的剂量不同，因为将活性剂或 药物从单独的一个或多个药瓶中取出，并加入所述溶剂中。然而，因为溶剂的体积是恒定 的，活性剂或药物的浓度根据患者的BSA变化。
[0010] 药房中使用固定体积的溶剂显著减少了浪费，减少了配药操作的数量，并由此减 少了降低无菌度的可能性。使用溶剂的完整包装还增加繁忙的药房的效率。典型溶剂的包 装尺寸的有限数量还提高了医院内后勤部门定序、库存管理和储藏系统的效率。
[0011] 目前使用的用于治疗剂的静脉内递送的标准医院方案的备选方案包括，使用预填 充的多室袋诸如BBraun开发的DUPLEX?药物递送系统。该系统在一个袋中具有两个 或更多个室。各室之间的薄膜在临施用前破裂。这使得在一个室中的浓缩物与另一个室中 的溶剂混合或一个室中的药物与另一个室中的药物混合。该类型的袋适合当药物在稀释溶 液中不稳定或混合物在混合后不稳定时。多室袋代表了朝向预制备/包装的药品的进步，其 在装置内对药物的品质和数量具有改善的控制。然而，多室袋的缺点是它们不易于剂量调 节。分离的室中的药物的量对所有患者都是固定的。因此，多室袋不适用于必须根据患者特 异性的参数诸如BSA、体重或任何其他可测量的参数给药的药物或治疗剂的施用。
[0012] Eliuk等人(U.S.Patent N〇.8,386,070)开发了自动配药系统，其用于制备作为药 物来源的中间态IV袋，以在注射器中创造出高度稀释的患者剂量。所述自动配药系统是机 器人系统，其预装入各种药物源、溶剂和IV袋。一旦编排好程序，所述系统将复原、抽出、稀 释并混合一种或多种药物至IV袋中，所述IV袋用作贮库，用于取出所配制的混合物至即用 的注射器中。所述系统代替了通常由医院药师在制备患者的IV剂量中进行的手工任务。就 标准的医院调制方案而言，所述自动系统设计用于在临施用至患者之前制备剂量。
[0013] 制备IV剂量的标准方法，无论是经手动调制或一些形式的自动配药系统，可受限 于多种因素。第一个因素是需要在临近施用于患者之前通过在适合的溶剂和/或递送剂中 稀释药物来制备最终配制物。该需求可能出现，因为基于无菌度的考虑，药典对在该环境下 制备的药物规定了有限制的储存时间。制备和施用之间的短期间隔与每个剂量有可能不同 的事实两者的直接结果，可能都是对以该方式制备的剂型没有正式质量控制测试。多室袋 系统和其他预混合袋系统经得起更严格的质量控制测试。然而，这些系统不允许剂量调节； 它们被设计用于对所有患者提供同样的剂量。
[0014] 当经标准操作程序制备按重量调节的药物剂量时，无论是通过手工处理还是通过 使用自动化系统，活性剂的浓度都根据患者而不同，更大的患者比更小患者接受更高浓度 的输注液。化学治疗药特别可能会在输注位置导致局部毒性作用，包括红斑、静脉炎、荨麻 疼和疼痛、当外渗时导致严重的组织坏死（Brande&Vermorken，CME Journal of Gynecologic Oncology 6(1) :43-51(2001))。这些副作用发生的程度与输注溶液中活性剂 的浓度有关（Yamada等，Free Radical Biology&Medicine 48(1): 120-27(2010) ;Clinical biochemistry 1998；Hamilton,http://www.gics.com.au/resources/OncEmergencies_ Extravasation_KH.pdf)〇
[0015] 因此对患者给药系统有需求，其允许彻底质量控制测试，提供延长的保存限期的 所述配制的剂量，允许根据需要在患者间调节剂量，以及允许在输注的溶液中有固定浓度 的活性剂。
[0016] 本发明的目的是克服或基本改善至少一种上述问题或缺点。
[0017] 发明概述
[0018] 本文提供了向有需要的患者静脉内递送在预定浓度的溶液中的治疗剂的按患者 调节的剂量的方法，所述方法包括向有需要的患者静脉内施用剂量体积的含预定浓度所述 治疗剂的溶液，其中治疗剂的预定浓度用于使用特定的剂量强度的所述治疗剂治疗的每个 患者，且其中治疗剂的预定浓度不依赖于所述按患者调节的剂量，且其中选择剂量体积以 向患者递送按患者调节的剂量。
[0019] 本文还提供了用于有需要的患者的静脉内递送的在预定浓度的溶液中的治疗剂 的按患者调节的剂量的用途，其包括采用剂量体积的含有预定浓度的治疗剂的溶液，其中 治疗剂的预定浓度用于使用特定的剂量强度的所述治疗剂治疗的每个患者，且其中治疗剂 的预定浓度不依赖于所述按患者调节的剂量，且其中选择剂量体积以向患者递送按患者调 节的剂量。
[0020]在一些实施方案中，治疗剂的按患者调节的剂量是至少一种患者特征的函数。在 一些实施方案中，所述患者特征选自患者的体表面积、患者的体重或理想体重、患者的肝功 能和患者的肾功能。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的体表面积。在一些实施方案 中，所述患者特征是患者的体重或理想体重。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的肝 功能。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的肾功能。
[0021 ] 在一些实施方案中，治疗剂是不耐光的（photolabile)。在一些实施方案中，治疗 剂选自抗生素、抗病毒剂、肌肉松弛药、镇静药、麻醉剂、癌症化疗剂和抗真菌剂。在一些实 施方案中，治疗剂是癌症化疗剂(例如，小分子化疗剂）。在一些实施方案中，治疗剂选自伊 立替康、多柔比星、顺铂、亚叶酸（leuk 〇V〇rin)、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、卡铂、奥沙 利铂、吉西他滨、诺维本、硫酸长春新碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、柔红霉素、表柔比星、伊达 比星、氮芥、丝裂霉素、米托蒽醌、链佐星、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、万古霉 素、甲氧西林、阿昔洛韦、阿米卡星、阿曲库铵、达托霉素、庆大霉素、咪达唑仑、丙泊酚、瑞芬 太尼、罗库溴铵、妥布霉素、维库溴铵、伏立康唑、卡莫司汀、克拉屈滨、达卡巴嗪、 dolesatrone、氟维司群、帕米膦酸盐、培非司亭、普卡霉素和长春瑞滨。在一些实施方案中， 治疗剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，治疗剂选自地塞米松和氢化可的松。在一些实施 方案中，治疗剂包括伊立替康。在一些实施方案中，治疗剂包括半合成的伊立替康。在一些 实施方案中，治疗剂包括合成的伊立替康。
[0022] 在一些实施方案中，在溶液中的治疗剂预定浓度是治疗有效浓度。在一些实施方 案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度选自0.7211^/1111、0.611^/1111、0.4811^/1111、0.6-0.8mg/mL、0.5-0.7mg/mL和0.4-0.6mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中 所述预定浓度是〇. 72mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度 是0.6-0.8mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是0.6mg/ mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是0.5-0.7mg/mL。在一些 实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是〇. 48mg/mL。在一些实施方案中，治 疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是〇. 4-0.6mg/mL。
[0023] 在一些实施方案中，所述治疗剂的预定浓度的溶液还包含一种或多种赋形剂或辅 助剂。在一些实施方案中，所述一种或多种赋形剂或辅助剂选自透明质酸钠、乳酸、山梨醇 和葡萄糖。在一些实施方案中，所述溶液包含辅助剂，且所述辅助剂是透明质酸钠(例如，本 文描述的透明质酸钠）。在一些实施方案中，所述治疗剂是癌症化疗剂（例如，小分子化疗 剂），且存在辅助剂，且其为透明质酸钠。在一些实施方案中，所述治疗剂的预定浓度的溶液 还包含稀释剂，其中所述稀释剂选自盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。在一些实施方案中， 所述稀释剂包括5%葡萄糖溶液。
[0024] 在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物选自 牛科动物(bovine )、犬科动物(canine )、马科动物(equine )、猫科动物(feline )、猪类动物 (porcine)和人。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0025] 另外，本文提供了向有需要的患者静脉内递送在预定浓度的溶液中的治疗剂的按 患者调节的剂量的系统，其包含至少一个配药(pharmacy)容器，所述配药容器含有所述治 疗剂的预定浓度的溶液，其中配置所述至少一个配药容器，以允许所述溶液多个部分的转 移;各自包含初始体积的治疗剂的预定浓度的溶液的一个或多个患者给药(dosing)容器， 其中配置所述一个或多个患者给药容器，以允许体积调节和用于向患者静脉内施用所述溶 液，其中所述一个或多个患者给药容器各自可包含相同或不同的初始体积的所述溶液，且 其中在所述至少一个配药容器和所述一个或多个患者给药容器中的溶液的预定浓度是相 同的。
[0026] 在一些实施方案中，所述体积调节包括从所述至少一个配药容器向所述一个或多 个患者给药容器中的一个或多个中引入补足体积的所述溶液。在一些实施方案中，所述体 积调节包括从一个或多个所述患者给药容器取出过剩体积的所述溶液。在一些实施方案 中，所述体积调节包括从所述至少一个配药容器向至少一个患者给药容器中引入补足体积 的所述溶液，和从至少一个其他的患者给药容器取出过剩体积的所述溶液。
[0027] 在一些实施方案中，所述系统还包含用于制备所述治疗剂的按患者调节的剂量的 说明书，其中所述说明书指出能使用特定体积的预定浓度的所述溶液制备所述治疗剂的按 患者调节的剂量。在一些实施方案中，所述说明书还描述了预定浓度的所述溶液的所述特 定体积，其是提供作为至少一个患者特征的函数的治疗剂的按患者调节的剂量所需要的。 在一些实施方案中，所述患者特征选自患者的体表面积、患者的体重或理想体重、患者的肝 功能和患者的肾功能。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的体表面积。在一些实施方 案中，所述患者特征是患者的体重或理想体重。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的 肝功能。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的肾功能。
[0028] 在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器包括第一组的一个或多个患者 给药容器和第二组的一个或多个患者给药容器，其中第一组中的所述一个或多个患者给药 容器各自包含第一种体积的预定浓度的溶液，且第二组中的所述一个或多个患者给药容器 各自包含第二种体积的预定浓度的所述溶液，且其中第一种体积不同于第二种体积。在一 些实施方案中，所述系统还包含用于制备按患者调节的剂量的说明书，其中所述说明书描 述了第一组的患者给药容器的数量和第二组的患者给药容器的数量，以及，如果有的话，来 自配药容器的预定浓度的所述溶液的体积，所述配药容器是提供按患者调节的剂量所需要 的。在一些实施方案中，所述第一种体积是200mL，且第二种体积是300mL。在一些实施方案 中，所述第一种体积是150mL，且第二种体积是250mL。在一些实施方案中，所述第一种体积 是150mL，且第二种体积是200mL。在一些实施方案中，所述配药容器包含200mL的预定浓度 的溶液。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器还包含第三组的一个或多个患 者给药容器，其中所述第三组的一个或多个患者给药容器包含第三种体积的预定浓度的溶 液，且其中第三种体积不同于第二种体积。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容 器还包含第四组的一个或多个患者给药容器，其中所述第四组的一个或多个患者给药容器 包含第四种体积的预定浓度的溶液，且其中第四种体积不同于第三种体积。在一些实施方 案中，所述第一种体积是60mL，第二种体积是100mL，第二种体积是200mL，且第四种体积是 300mL。在一些实施方案中，所述配药容器包含50mL的预定浓度的溶液。在一些实施方案中， 所述配药容器包含20mL的预定浓度的溶液。在一些实施方案中，第一组中和第二组中的所 述一个或多个患者给药容器各自具有最大容量，且其中所述第一组中的所述一个或多个患 者给药容器的最大容量是300mL，且第二组中的所述一个或多个患者给药容器的最大容量 是400mL。在一些实施方案中，第一组中和第二组中的所述一个或多个患者给药容器各自具 有最大容量，且其中所述第一组中的所述一个或多个患者给药容器的最大容量是250mL，且 第二组中的所述一个或多个患者给药容器的最大容量是300mL。
[0029] 在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器包含一种或多种材料，其中所 述一种或多种材料选自塑料和玻璃。在一些实施方案中，所述至少一个配药容器包含一种 或多种材料，其中所述一种或多种材料选自塑料和玻璃。在一些实施方案中，所述一种或多 种材料包括聚丙烯。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器包含三层聚丙烯袋。 在一些实施方案中，所述至少一个配药容器包含三层聚丙烯袋。在一些实施方案中，所述至 少一个配药容器包含注射器。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器限制光透 射至所述溶液。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器包含一种或多种反光材 料。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器包含箱层。在一些实施方案中，所述 一个或多个患者给药容器包含双层的箱包装。在一些实施方案中，所述一个或多个患者给 药容器包含一种或多种吸光材料。在一些实施方案中，所述至少一个配药容器限制光透射 至所述溶液。在一些实施方案中，所述至少一个配药容器限制光透射至所述溶液。在一些实 施方案中，所述至少一个配药容器反光。在一些实施方案中，所述至少一个配药容器包含箱 层。在一些实施方案中，所述至少一个配药容器包含双层的箱包装。在一些实施方案中，所 述至少一个配药容器包含一种或多种吸光材料。
[0030] 在一些实施方案中，所述系统包含至少两个患者给药容器，其还包含连接管，其中 所述连接管连接所述患者给药容器。在一些实施方案中，所述连接管包括小内径的Y-延伸 装置。
[0031 ]在一些实施方案中，治疗剂是不耐光的。在一些实施方案中，治疗剂选自抗生素、 抗病毒剂、肌肉松弛药、镇静药、麻醉剂、癌症化疗剂和抗真菌剂。在一些实施方案中，所述 治疗剂是癌症化疗剂(例如，小分子化疗剂）。在一些实施方案中，治疗剂选自伊立替康、多 柔比星、顺铂、亚叶酸、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、卡铂、奥沙利铂、吉西他滨、诺维本、 硫酸长春新碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、氮芥、丝裂霉素、米 托蒽醌、链佐星、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、万古霉素、甲氧西林、阿昔洛韦、阿 米卡星、阿曲库铵、达托霉素、庆大霉素、咪达唑仑、丙泊酚、瑞芬太尼、罗库溴铵、妥布霉素、 维库溴铵、伏立康唑、卡莫司汀、克拉屈滨、达卡巴嗪、do 1 esatrone、氟维司群、帕米膦酸盐、 培非司亭、普卡霉素和长春瑞滨。在一些实施方案中，治疗剂是糖皮质激素。在一些实施方 案中，治疗剂选自地塞米松和氢化可的松。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康。在一 些实施方案中，治疗剂包括半合成的伊立替康。在一些实施方案中，治疗剂包括合成的伊立 替康。
[0032]在一些实施方案中，所述在溶液中的治疗剂的预定浓度是治疗有效浓度。在一些 实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度选自0.72mg/mL、0.6mg/mL、0.48mg/ mL、0 ? 6-0 ? 8mg/mL、0 ? 5-0 ? 7mg/mL和0 ? 4-0 ? 6mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替 康，其中所述预定浓度是〇.72mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预 定浓度是0.6-0.8mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是 0.6mg/mL。在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是0.5-0.7mg/mL。 在一些实施方案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是〇.48mg/mL。在一些实施方 案中，治疗剂包括伊立替康，其中所述预定浓度是0.4-0.6mg/mL。
[0033] 在一些实施方案中，所述治疗剂的预定浓度的溶液还包含一种或多种赋形剂或辅 助剂。在一些实施方案中，所述一种或多种赋形剂或辅助剂选自透明质酸钠、乳酸、山梨醇 和葡萄糖。在一些实施方案中，所述溶液包含辅助剂，且所述辅助剂是透明质酸钠(例如，本 文描述的透明质酸钠）。在一些实施方案中，所述治疗剂是癌症化疗剂（例如，小分子化疗 剂），且存在辅助剂，且其为透明质酸钠。在一些实施方案中，所述治疗剂的预定浓度的溶液 还包含稀释剂，其中所述稀释剂选自盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。在一些实施方案中， 所述稀释剂包括5%葡萄糖溶液。
[0034] 在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物选自 牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪类动物和人。在一些实施方案中，所述哺乳动 物是人。
[0035] 此外，本文提供了使用本文提供的系统来制备用于向有需要的患者静脉内递送的 治疗剂的按患者调节的剂量的方法，所述方法包括确定待施用至患者的治疗剂的预定浓度 的溶液的剂量体积，其中所述剂量体积是提供按患者调节的剂量所需要的溶液体积;和选 择一个或多个患者给药容器，所述容器包含治疗剂的预定浓度的溶液，其中如果所述一个 或多个患者给药容器中的总体积小于所述剂量体积，则从配药容器向所述一个或多个患者 给药容器中的一个或多个中添加补足体积的所述治疗剂的预定浓度的溶液，使得在添加补 足体积后，在所述一个或多个患者给药容器中的溶液的总体积等于所述剂量体积，其中所 述配药容器与所述一个或多个患者给药容器中的溶液的预定浓度是相同的，且其中配置所 述配药容器，以允许所述溶液的多个部分的转移，或者如果所述一个或多个患者给药容器 中的总体积大于所述剂量体积，则从所述一个或多个患者给药容器中的一个或多个取出过 剩体积的所述预定浓度的溶液，使得在过剩体积取出后，在所述一个或多个患者给药容器 中的溶液的总体积等于所述剂量体积，其中配置所述一个或多个患者给药容器，以允许体 积调节和用于向患者静脉内施用所述溶液。
[0036] 在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器中的总体积小于所述剂量体 积。在一些实施方案中，所述体积调节包括从所述至少一个配药容器向所述一个或多个患 者给药容器中的一个或多个中引入补足体积的所述溶液。在一些实施方案中，所述一个或 多个患者给药容器中的总体积小于所述剂量体积。在一些实施方案中，所述体积调节包括 从一个或多个所述患者给药容器取出过剩体积的所述溶液。在一些实施方案中，所述体积 调节包括从所述至少一个配药容器向至少一个患者给药容器中引入补足体积的所述溶液， 和从至少一个其他的患者给药容器取出过剩体积的所述溶液。
[0037] 在一些实施方案中，所述治疗剂的按患者调节的剂量是至少一个患者特征的函 数。在一些实施方案中，所述患者特征选自患者的体表面积、患者的体重或理想体重、患者 的肝功能和患者的肾功能。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的体表面积。在一些实 施方案中，所述患者特征是患者的体重或理想体重。在一些实施方案中，所述患者特征是患 者的肝功能。在一些实施方案中，所述患者特征是患者的肾功能。
[0038] 在一些实施方案中，所述一个或多个患者给药容器包括第一组的一个或多个患者 给药容器和第二组的一个或多个患者给药容器，其中第一组中的所述一个或多个患者给药 容器各自包含第一种体积的预定浓度的溶液，且第二组中的所述一个或多个患者给药容器 各自包含第二种