一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附 性的直肠用温度敏感性乳剂及制备方法。
【背景技术】
[0002] 结直肠癌是一个发病率日益上升的恶性肿瘤，由于其深入盆腔，手术困难，术后复 发率、转移率高，目前治疗是以根治性切除为主，辅以放疗化疗的综合性治疗。氟尿嘧啶 (又名5氟尿嘧啶，5-FU)是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶， 阻碍DNA合成，是治疗结直肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-FU生物半衰期 短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道 反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久，静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易 发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素 B1缺乏症，长期动脉插管给 药，会引起动脉血栓。[1]
[0003] 5-FU经直肠给药治疗结直肠癌，药物可直接接触癌症部位，病灶部位浓度高并且 可以降低系统毒性。 [2] [4]动物实验表明，5-FU栓剂比口服给药在治疗直肠癌上更有效，小 鼠生存率显著升高，对于接种CT-26癌细胞诱导的直肠癌，直肠栓比口服给药抗肿瘤作用 显著提高。 [3] [6]Susan Galandiuk等比较了使用5-FU栓剂和静脉注射给药的小鼠的血药 浓度和系统毒性，结果发现，使用栓剂的动物组没有发现毒性反应，而静脉组动物有63%显 示腹泻、体重降低、骨髓抑制，白细胞降低，直肠壁中的药物浓度，栓剂组显著高于静脉组， 血液、肝、肺中药物浓度与静脉组相似。 [7]直肠给予放射性同位素 C14标记的5-FU栓剂和乳 剂，结果显示，经直肠给药的5-FU在直肠壁和肠系膜淋巴结中药物浓度较静脉给药组高， 药物存在于癌症组织的浓度比外周组织高，在肠系膜淋巴结的浓度比肠系膜静脉高，在肝、 肺、骨髓中药物浓度显著低于静脉给药，因此全身毒性显著降低，并且，5-FU乳剂在肠壁、肠 系膜淋巴结中的浓度高于栓剂。药物浓度达峰时间提前。 mmHir〇yuki等人比较了使用 5-FU凝胶和栓剂的生物利用度，结果显示5-FU凝胶剂比PEG栓剂的绝对生物利用度提高了 2. 5倍，使用吸收促进剂（正奎酸）和（亚麻酸）后，凝胶剂的绝对生物利用度为95. 6%和 81.7%，两种栓剂为25.5、30.9%，和64.4、66.1%。[10】
[0004] 国内研究表明，氟尿嘧啶乳剂经直肠内灌注后，可于短期内在直肠壁、肝脏及门静 脉血中保持较高的浓度；王晨光等 [11]用氟尿嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌16例，结 果显示，5-FU乳剂灌肠组的1年生存率31. 25%、2年生存率12. 5%及平均生存期13个月 明显高于5-FU乳剂口服组的12. 5%、6. 25%、8个月，且粘液血便、直肠刺激症状、局部疼痛 及坠胀的缓解率明显高于对照组；张祥等[12]在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌药 氟尿嘧啶，静脉注射后半小时血药浓度为最高。以后降低-口服半小时也最高，持续4h后下 降，直肠绐药lh后血药浓度最高，4h后下降。与静脉注射相比，血药浓度持续时间延长，与 口服相比，给药后半至2h浓度显著升高；龚军等 [13]在使用5-FU栓剂治疗肠癌中，与静脉给 药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，1 级效应者40,而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中癌细 胞及转移的淋巴结中5-FU的含量显著超过静脉给药组；温固 [14]等将40例可切除的直肠癌 分为2组，一组是灌注组：5-FU 1. 0g加生理盐水灌肠，一组为静脉组：5-FU加生理盐水稀 释后慢滴，结果显示灌注组在控制便秘、腹泻、便血、缩小肿瘤方面优于静脉组（P < 〇. 05)， 而对肛坠、腹痛、里急后重症状的控制2者无差异，5-FU静脉用药的副反应明显高于灌注组 (P < 0. 05)，灌注组伴瘤细胞坏死病例明显高于静脉组（P < 0. 001)，但2组伴瘤细胞变性 的病例相近（P > 〇. 05)，而灌注组伴肿瘤组织间淋巴细胞浸润的病例又明显多于静脉组（P <0. 001);龚军等对30例有血便的直肠癌术前肠腔内灌注5-FU+CTX，化疗后患者血便基本 消失，病理检查提示化疗后28例可见癌组织周围有弥漫性炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、 浆细胞，其中24例见癌细胞有明显变性，部分坏死脱落，仅2例化疗前后无明显变化。
[0005] 5-氟尿嘧啶，5-FU，是现有最常用的抗癌药之一为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要 作用于S期细胞抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶 核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷（伪代谢物）的 形式掺入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA和蛋白质的合成，是治疗结 直肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-FU生物半衰期短，用药的安全范围较 窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓 抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患 者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素 B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓， 5-FU直肠给药可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，大量文 献表明，5-FU栓剂、乳剂、凝胶剂、灌肠剂直肠给药治疗大肠癌疗效好、副作用小，但是直肠 给药药物的存留问题、对直肠粘膜的刺激等问题极大阻碍了 5-氟尿嘧啶直肠给药的发展。
[0006] 综上所述，5-FU治疗结直肠癌，在提高疗效和降低系统毒副反应方面，在防止肿瘤 细胞向周围组织、淋巴结转移扩散方面，直肠给药优于口服和注射给药，乳剂、凝胶剂优于 栓剂，溶液剂、灌肠剂优于固体制剂，这可能是由于乳剂、凝胶剂具有更高的组织相容性，没 有栓剂的熔融，药物溶出过程，利于药物的吸收利用，灌肠剂给药面积更大，便于药物的吸 收。但是乳剂、凝胶剂、灌肠剂药物存留时间短，给药量难以控制，病人使用顺应性差阻碍着 这一给药途径的发展。
[0007] 本研究充分利用5-FU经直肠给药治疗结直肠癌的优点和特点，结合最新的原 位凝胶技术和微乳化技术 [15'16]，以脂溶性差、吸收差、粘膜刺激性大的药物5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouracil，5-FU)为模型药物，先将其制备成微乳，增加其跨生物膜吸收效率和生物 利用度并具有缓释效果，再将其研制成温度敏感性乳剂。该制剂在室温贮存状态下为固态， 提高了制剂的稳定性，使用前l〇°C短时间冷藏即可转变为为自由流动的乳液，使用后在直 肠内迅速铺展、固化，其兼顾了固体制剂与液体制剂的特点，药物与直肠表面接触面积大， 生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物粘附力，能牢固地粘附在直肠粘膜上，延长作 用时间，其中携带的药物微乳跨粘膜吸收效率高，并且药物不直接接触粘膜组织，减小了药 物对粘膜的刺激性，提高了药物的生物利用度和治疗效果并且降低了不良反应。
[0008] 温敏材料的选择
[0009] 用于温敏凝胶的高分子材料有：聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇-聚 乳酸羟基乙酸嵌段共聚物，纤维素类衍生物和多糖类衍生物等。其中由聚氧乙烯和聚氧丙 稀组成的ΑΒΑ型嵌段共聚物泊洛沙姆（Poloxamer或称pluronic)是研究最深入的制备温 度敏感型制剂的高分子材料。被用于一系列的口服、局部用药物制剂中，无毒、无刺激性，在 体内不被代谢，并已被美国FDA批准为药用辅料。泊洛沙姆的化学结构式如下所示：
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[0011] 其中a为亲水链段聚氧乙稀山为疏水链段聚氧丙稀。泊洛沙姆（Poloxamer or pluronic)根据不同的亲水链段和疏水链段比值，有不同的规格。
[0012] 生物粘附材料的选择
[0013] 具有生物粘附性材料有为羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟乙 基纤维素（HEC)、羧甲基淀粉钠（CMSNa)、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA)、 聚维酮（PVP)、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。
[0014] 参考文献：
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