利用拉喹莫德治疗克隆氏病的制作方法
【专利说明】利用拉喹莫德治疗克隆氏病
[0001 ]本申请要求于2009年7月30日提交的美国专利临时申请序列号61/273,167的优先 权，该临时申请的全部内容被参照结合于此。
[0002] 在本申请过程中，参考了各种出版物和已发布的专利申请和专利。为了更加完整 地描述与本发明有关的技术发展水平，这些出版物作为一个整体的披露被参照结合于本申 请中。
【背景技术】
[0003] 克隆氏病(Crohn's disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是两 种主要类型的炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD)_-组非特异性的，自发的 胃肠 （gas tro in test inal，GI)道炎症性疾病的一般分类，它也包括原因不明的结肠炎 (Indeterminate Colitis，1C)。原因不明的结肠炎涉及高达15%的不能区分⑶和UC的IBD 病例。(Kasper，2008)就性质上说，CD和UC都倾向于慢性的，病程特点时而加重时而缓解。
[0004] ⑶可以发生在胃肠道的任何一个部分，但是最通常地影响到远端的回肠和结肠。 它的特点是胃肠壁透壁的炎症，散布在正常组织"跳过"的区域中，导致该疾病特有的内窥 镜检查和放射摄影的形态。在约一半的病例中，活组织检查标本显示出非干酪性坏死肉芽 肿（noncaseating granulomas)的特异病症性组织学(Friedman，2001) 〇
[0005] 虽然CD-般表现出急性或慢性的肠炎症，炎症过程逐渐朝着疾病的一种或两种模 式发展：纤维狭窄的-梗阻（f ：1131'08七611〇1：；[0-(^81：1'1101：；[1^)模式或者穿透的-痿管 (penetrating-fistulous)模式，每种有不同的疗法和预后(Friedman，2001)。
[0006] 克隆氏病的特征炎症表现有腹痛，腹泻，发烧和体重减轻，它们可能并发肠痿，梗 阻，或者二者兼有之。痿的形成可能发生在靠近的肠，皮肤，膀胱，或者其他部位上。梗阻，如 果存在的话，由于肠壁水肿和痉挛，一开始是间歇的;进一步的加重可能导致形成慢性结疤 和狭窄。肛周疾病很普通，可以显露出肛裂，肛周痿管，或者脓肿（Friedman，2001; Wu， 2007)〇
[0007] 也可能发生肠外的表现形式，包括关节炎症(例如，外周关节炎，强直性脊柱炎）， 皮肤损害（例如，结节性红斑，坏疽性脓皮病），眼累及（例如，虹膜炎，葡萄膜炎）和肝病症 [例如，肝脂肪变性，原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholanitis) ] (Friedman， 2001;Wu，2007)〇
[0008] 不同地理区域内的CD发病率相异。北方的国家，像美国，英国，挪威和瑞典的发病 率最高。美国的CD发病率约为十万分之七。南欧国家，南非和澳大利亚的发病率较低，约为 十万分之0.9至3.1。亚洲和南美洲罕见该疾病(Friedman，2001)。
[0009] 克隆氏病发作的高峰年龄在15至30岁之间，第二高峰出现在60-80岁（Friedman， 2001)。
[0010] CD的根本原因未知。有四个基本的因素影响到CD的病理生理学:遗传学，免疫调节 异常，上皮屏障功能障碍以及微生物菌群的结构。有证据暗示遗传的诱因引起对于环境，饮 食或者感染性因子产生未调整的肠的免疫响应(Friedman，2001; Wen，2004)。许多研究暗示 了⑶是一种由辅助性T细胞l(T-helper l，Th-l)所介导的疾病，Th-ι细胞活性过高，导致产 生范围很广的促炎性细胞因子[包括白细胞介素（IL-l)，IL-2和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor)(TNF)-a]以及促炎性与抗炎性反应性之间的不平衡，这是⑶的决定性元 素(Hendrickson，2002)。但是，从未鉴别到刺激抗原。
[0011]在缺乏关键性的诊断试验的情况下，克隆氏病的诊断根据内窥镜检查，放射摄影 和病理学的观察所见确证病灶的，非对称透壁的或者肉芽肿的特征。实验室的异常现象包 括炎症的非特异性标志，像沉降速度加快和C反应蛋白（CRP)升高。在更严重的病例中，观察 所见可包括血白蛋白减少，贫血，以及白细胞增多(Friedman，2001;Wu，2007)。
[0012] 没有针对CD的明确的疗法。主要的治疗目标是减少病征和症状，诱导和维持症状 的缓解，最重要的是防止疾病的加重和并发症。
[0013] 柳氮磺胺嘧啶(Sulfasalazine)和其他5-氨基水杨酸试剂类，抗生素，像甲硝唑和 环丙沙星，皮质类固醇类，免疫抑制剂类，像硫唑噪呤(8231：11；[(^1'；[116)和6-疏基噪呤（6-mercaptopurine)以及生物制剂，像抗TNF-α试剂和防止白细胞浸润的抗整合素（anti-integrins)，已经表明有助于诱导缓解和/或有助于其维持（Targan，1977;Hanauer，2002; Colombel，2007;Ghosh，2003;Sandborn，2005;Schreiber，2005;Schreiber，2007;Kozuch， 2008)。不过许多这些药用产品的效力只不过中等程度，而且伴随着挑战性的副作用 (Hommes,2003；Thomas ,2004；Colombel,2004；Van Assche,2005；Vermeire,2003； Sweetman，2006)。此外，更新的生物制剂的给药路径是不经肠的，比较的不方便。因此确有 需要找到具有更好的风险剖面的替代疗法，给药的途径比现有的选择方法更加方便。
[0014] 这里披露的是利用拉喹莫德（laquinimod)来治疗克隆氏病的方法。拉喹莫德是一 种新颖的合成化合物，口服生物活性高，它已经被建议作为一种口服制剂用于复发缓解型 多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)。例如，美国专利U.S.Patent No.6,077,851 中描 述了拉喹莫德及其钠盐形态。利用拉喹莫德来治疗克隆氏病的效果尚未见报道。
[0015] 发明综述
[0016] 本发明提供了一种治疗患有克隆氏病(Crohn's disease)受试者的方法，该方法 包含定期向受试者给药受试者适量的拉喹莫德（laquinimod)或其药用可接受的盐，从而有 效治疗受试者。
[0017] 本发明提供了拉喹莫德在制备用于治疗患有克隆氏病受试者的药物中的用途。
[0018] 本发明还提供了一种包含拉喹莫德的药用组合物，该组合物用于治疗患有克隆氏 病的受试者。
[0019] 发明的详细说明
[0020] 本发明提供了一种治疗患有克隆氏病受试者的方法，该方法包含定期向受试者给 药受试者适量的拉喹莫德或其药用可接受的盐，从而有效治疗受试者。
[0021] 在一个实施例中，该拉喹莫德的用量有效地减少了受试者身上克隆氏病的症状， 诱导受试者身上的临床反应，诱导或者保持临床缓解，抑制疾病加重，或者抑制疾病的并发 症。
[0022] 在另一个实施例中，该拉喹莫德的用量有效地降低了受试者的克隆氏病活性指数 评分（Crohn's Disease Activity Index score)，降低了受试者的C-反应蛋白（C-Reactive Protein)水平，降低了受试者的奠便|丐防卫蛋白（fecal calprotein)水平，或者 减少了受试者身上开放引流痿管的数量。
[0023] 在一个实施例中，该拉喹莫德的用量有效地降低了该受试者对于类固醇类的依 赖。
[0024] 在一个实施例中，该受试者的克隆氏病活性指数评分至少降低了 100点。在另一个 实施例中，该受试者的克隆氏病活性指数评分降低至150以下。
[0025] 在一个实施例中，与开始定期给药前相比，该受试者身上的开放引流痿管数量减 少了至少50 %。
[0026]在一个实施例中，该定期给药是口服。
[0027]在一个实施例中，该给药量的单位剂量是0.5mg的拉喹莫德。在另一个实施例中， 该定期给药是每天给药。在另一个实施例中，该拉喹莫德的量是0.5-2.Omg/天。在另一个实 施例中，该拉喹莫德的量是1. 〇mg/天。在另一个实施例中，该拉喹莫德的量是1.5mg/天。在 另一个实施例中，该拉喹莫德的量是2. 〇mg/天。
[0028]在一个实施例中，在开始定期给药时，采用不同于预期剂量(intended dose)的负 荷剂量（loading dose)的量给药一段时间。在另一个实施例中，采用双倍于预期剂量的负 荷剂量的量给药一段时间。在另一个实施例中，采用不同于预期剂量的负荷剂量的量给药 两天。在还有另一个实施例中，采用双倍于预期剂量的负荷剂量的量给药两天。
[0029] 在一个实施例中，该受试者在拉喹莫德给药前患有活性的中等程度至严重的克隆 氏病。在另一个实施例中，该受试者在拉喹莫德给药前的克隆氏病活性指数评分为220-450。在另一个实施例中，该受试者在拉喹莫德给药前的C-反应蛋白水平高于5mg/L。在另一 个实施例中，在给药前该受试者的诊断排除原因不明的结肠炎（Indeterminate Colitis)。 在还有另一个实施例中，在给药前该受试者的诊断排除溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis)〇
[0030] 在一个实施例中，该定期给药持续八周或者更长时间。
[0031 ] 在一个实施例中，该拉喹莫德是以拉喹莫德钠的形态。
[0032]在一个实施例中，该受试者是人。
[0033] 在一个实施例中，该方法还进一步包含给药5-氨基水杨酸，抗生素，皮质类固醇， 免疫抑制剂，或生物试剂包括TNFa(肿瘤坏死因子)试剂或者抗整合素。
[0034] 本发明也提供了拉喹莫德在制备用于治疗患有克隆氏病受试者的药物中的用途。
[0035] 本发明也提供了一种包含拉喹莫德的药用组合物，该组合物用于治疗患有克隆氏 病的受试者。
[0036] 这里所描述的各种各样元素的所有组合都在本发明的范围之内。
[0037] 如用于本申请的拉喹莫德的药用可接受的盐包括锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，锰 盐，铜盐，锌盐，铝盐和铁盐。例如在美国专利申请出版物U.S. Patent Application Publication No · 2005/0 192315和PCT国际专利申请出版物PCT International Application Publication No.W02005/074899中描述了拉喹莫德盐的制剂及其制备方法， 它们的每一个都被参考结合在本申请中。
[0038] 剂量单位中可能包含单一化合物或者这些化合物的混合物。剂量单位可以被配制 成口服剂量形式，像片剂，胶囊，丸剂，粉剂和粒剂。
[0039] 拉喹莫德可以掺合适合的药用稀释剂，填充剂，赋形剂，或者载体(总起来说，这里 指的是药用可接受的载体)给药，根据给药的预期形式作适当地选择，并符合常规的制药实 践。该单位将采取适合于口服给药的形式。拉喹莫德可以单独给药，但通常与药用可接受的 载体混合，以片剂或者胶囊，脂质体的形式，或者作为聚结的粉末形式。合适的固体载体的 例子包括乳糖，蔗糖，明胶和琼脂。可以容易地配制胶囊或片剂，使其易于吞咽或者咀嚼;其 他的固体形式包括粒剂，和松散粉剂(bulk powders)。片剂可以含有合适的粘结剂，润滑 剂，稀释剂，崩解剂，着色剂，香味剂，流动诱导剂，以及熔融剂。
[0040]可以用于配制本发明的口服剂型的技术，药用可接受的载体和辅料的具体例子在 例如，美国专利申请出版物U.S.Patent Application Publication N〇.2005/0192315，PCT 国际专利申请出版物PCT International Application Publication No.WO 2005/ 074899，W0 2007/047863和W0 2007/146248中有描述，它们的每一个都被参考结合在本申 请中。
[0041]配制用于本发明的剂量形式的一般技术和组合物在以下的参考资料中有所描述： 7现代药剂学（7Modern Pharmaceutics)第9章和第10章（Banker&Rhodes，Editors，1979); 药用剂量形式：片剂（Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets) (Lieberman et al ·， 1981) ;Ansel，药用剂量形式引论（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2 版（1976) ;Remington' s制药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版(Mark Publishing Company，Easton，Pa.，1985);制药科学进展（Advan