丹参红花提取物在制备药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药制剂领域，特别涉及丹参红花提取物在制备药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 血小板是哺乳动物血液中的成分之一，在止血等生理过程中具有重要的作用。当 血管由于外伤等原因受到损伤时，血小板在受到损伤的血管处聚集成团来堵塞损伤的血 管，达到止血的目的。同时，血小板在许多疾病中也扮演着重要的作用。血小板在受到外界 刺激、例如化学因素刺激下，在血管中被活化、聚集，程度较轻时，会使得血液粘度高，程度 较重时，会产生血栓。
[0003] 由血小板在血管中的聚集而引起的血管血栓类疾病已经成为一种多发病、常见 病，例如，当血小板在动脉中聚集时，会引起动脉血栓，而动脉血栓会导致肢体末端坏死，如 干性坏疽；当血小板在静脉中聚集时，会引起静脉血栓，进而可能会导致湿性坏疽的发生； 而当患者本身有糖尿病时，如果血小板在血管中的聚集，使得血液粘度高甚至形成血栓时， 还会诱发糖尿病足的发生。
[0004] 可见，在预防和治疗上述这些疾病时，关键之处在于如何能够拮抗血小板的聚集。
[0005] 丹参红花提取物是通过将丹参和红花采用一定的方式提取制成，能够活血化瘀， 通脉舒络。中医用于治疗瘀血闭阻所致的胸弊及中风。临床常用于治疗冠心病、心绞痛、瘀 血型肺心病等。
【发明内容】
[0006] 发明人出人预料地发现丹参红花提取物能够拮抗血小板的聚集，并基于此完成了 本发明。
[0007] 本发明公开了丹参红花提取物在制备治疗和/或预防血管血栓类疾病的药物中的 用途。
[0008] 在本发明的一种优选实施方式中，所述血管血栓类疾病为由动脉血栓导致的疾 病;在本发明的另一种优选实施方式中，所述由动脉血栓导致的疾病为由动脉血栓导致的 肢体末端坏死类疾病;在本发明的又一种优选实施方式中，所述由动脉血栓导致的疾病为 由动脉血栓导致的干性坏疽。
[0009] 在本发明的一种优选实施方式中，所述血管血栓类疾病为湿性坏疽或糖尿病足。
[0010] 在本发明的一种优选实施方式中，所述丹参红花提取物处于片剂、胶囊剂、软胶囊 剂、丸剂、颗粒剂、或注射液中的一种。
[0011] 在本发明的一种优选实施方式中，所述丹参红花提取物处于丹红注射液的形式。
[0012] 本发明公开了丹参红花提取物在制备药物中的用途。由于丹参红花提取物能够拮 抗血小板的聚集，因此，丹参红花提取物具有治疗和/或预防血管血栓类疾病的药物的用 途。
【附图说明】
[0013] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以 根据这些附图获得其他的附图。
[0014] 图1A为:加入不同浓度丹红注射液后的血小板聚集率与时间关系图；
[0015] 图1B为:加入不同浓度丹红注射液后的血小板最大聚集率与丹红注射液剂量曲线 图；
[0016] 图2为：加入不同浓度丹红注射液后的血小板内环磷腺苷增加率与丹红注射的剂 量关系图；
[0017] 图3A为:加入不同浓度丹红注射液后的细胞内钙离子浓度升高与时间关系图；
[0018] 图3B为:加入不同浓度丹红注射液后的细胞能钙离子最终浓度与丹红注射液的剂 量关系图；
[0019] 图4为:给予不同剂量丹红注射液后的血管内血栓残留与丹红注射液的剂量关系 图；
[0020] 图5为:给予不同剂量丹红注射液后的鼠尾干性坏疽病变程度与丹红注射液的剂 量关系图。
【具体实施方式】
[0021] 现代医学表明，血管血栓类疾病主要是由血小板的聚集引起的。而血小板的聚集， 一方面是由于在致聚剂例如二磷酸腺苷(ADP)的刺激下直接发生聚集，另一方面，致聚剂例 如二磷酸腺苷(ADP)通过影响血小板内的一些化学物质从而加剧血小板的聚集，例如ADP可 以引起血小板胞质内游离钙离子浓度的升高及血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的降低来促进 血小板的聚集。
[0022]本发明人意外的发现，丹参红花提取物一方面能够抑制致聚剂例如ADP作为诱导 剂引起的血小板聚集，另一方面能够拮抗ADP引起的血小板内cAMP浓度降低，抑制ADP引起 的血小板内钙离子浓度升高，从而进一步抑制血小板聚集，从而达到去除血管内血栓的效 果。
[0023] 因此，本发明涉及利用丹参红花提取物来治疗和/或预防血管血栓类疾病的方法， 并进而提供了丹参红花提取物在制备治疗和/或预防血管血栓类疾病的药物中的新用途。
[0024] 具体的，一方面，血管血栓类疾病可以是由动脉血栓导致的疾病。例如由动脉血栓 导致的肢体末端坏死类疾病。而由动脉血栓导致的肢体末端坏死类疾病的典型病症是由动 脉血栓导致的干性坏疽。另一方面，血管血栓类疾病，还可以为:湿性坏疽或糖尿病足。
[0025] 需要说明的是，本文中所述的丹参红花提取物可以由处方量的丹参（Salvia 111；[11：；[01'1'11丨23 13111^6)的根及根莖和处方量的红花(031'1：1131]11181：；[11(31：01'；[1181^.)的花经过提 取而得。其提取方法为公知技术，本发明此不作具体限定。例如，可以采用申请号为 201010164957.1的专利文献中所记载的提取方法来制得。丹参红花提取物还可以以丹红注 射液的形式提供，例如采用菏泽步长制药有限公司的丹红注射液，批号，13081025。
[0026] 利用丹参红花提取物在制备药物时，其所制备的药物的制剂形式可以为片剂、胶 囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射液中的一种。在制备片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒 剂等固体剂型中，丹参红花提取物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸 钠或磷酸二钙和/或以下物质混合:a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖 醇和硅酸;b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树 胶;c)保湿剂如甘油;d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和 碳酸钠;e)溶液阻滞剂如石蜡;f)吸收加速剂如季铵化合物;g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬 脂酸酯;h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚 乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也 可包含缓冲剂。供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和 酏剂。液体剂型除含有丹参红花提取物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其 他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻 油和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。
[0027] 本发明还提供了一种在有需要的受试者中治疗和预血管血栓类疾病，具体的，由 动脉血栓导致的肢体末端坏死类疾病，更具体的，是由动脉血栓导致的干性坏疽的方法，该 方法包括给所述受试者施用有效量的丹参红花提取物。
[0028] 如本文所述的，术语"有效量"是指可在受试者中实现预防和治疗本发明所述疾病 的目的剂量。本领域技术人员根据本发明上下文，可以容易地确定丹参红花提取物的使用 剂量。特别地，本据本发明，术语"有效量"可以理解为丹参红花提取物以适用于任何医学治 疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量。但应认识到，本发明丹参红花提取物的总日用量 可以由本领域技术人员在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的受试者，具体 的预防有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括受试者的年龄、体重、一般健康状 况、性别和饮食等。
[0029] 如本文所述的，术语"受试者"，亦可指"患者"、使用该丹参红花提取物的"使用者" 等，可以指接受本发明所述丹参红花提取物预防和/或治疗本发明所述疾病的动物，特别是 哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
[0030] 进一步需要说明的是，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的 一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及 的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0031] 下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0032] 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。
[0033] 下述各实施中所采用的丹参红花提取物具体是由丹红注射液(菏泽步长制药有限 公司，批号：13081025,产地：山东菏泽)所提供。也就是说，采用丹红注射液中的丹参红花提 取物作为丹参红花提取物的来源。当然本领域技术人员也可以通过其它的途径来获取丹参 红花提取物，例如，采用现有技术进行提取等，本发明在此不作具体限定。采用其它途径获 得的丹参红花提取物进行下述各实施例，只要给药量折算成等当量即可。
[0034]实施例1:丹参红花提取物对ADP引起的血小板聚集的抑制作用 [0035] 首先从麻醉后的大鼠腹主动脉采血，全血中混入10 %的ACD溶液（38mM citric acid，75mM sodium citrate，124mM dextrose)。然后，使用200g的离心力，离心 10分钟，得 到上层的富血小板血浆。提取富血小板血浆后，再将富血小板血浆离心，离心力800g，离心 10分钟。弃去上层的贫血小板血衆，加入buffer A(130mM NaCl，10