奥地帕西在治疗粘多糖贮积症中的用图
【技术领域】
[00011本发明涉及奥地帕西(odiparcil)或者包含该化合物的药物组合物在治疗粘多糖 贝士积症、特别是Maroteaux-Lamy疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 粘多糖贮积症(MPS)是与酶缺陷有关的退行性遗传疾病。特别地，MPS由催化称为 糖胺聚糖(GAG)的复合糖分子的逐步代谢(gradual metabolism)的溶酶体酶的失活或缺乏 引起。这类酶缺乏引起GAG在患病的受试者的细胞和组织中、尤其是在细胞溶酶体中累积， 导致永久和渐进的细胞损伤，这影响了患病的受试者的外貌、体能、器官功能，并在多数情 况下影响患病的受试者的心智发育。
[0003] 已经确定了十一种不同的酶缺陷，对应于MPS的七种不同的临床分类。各MPS的特 征在于降解粘多糖（即硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素和硫酸角质素）的一种或多 种酶的失活或缺乏。
[0004] 粘多糖贮积症III型(MPS III)或Sanfi 1 ippo疾病是粘多糖贮积症群组的溶酶体 贮积疾病，其特征在于严重且快速的智力退化。最初的症状出现在2岁-6岁之间：行为问题 (运动过度、攻击性)和智力退化，以及具有非常温和的变形迹象的睡眠问题。神经损伤在年 龄为10岁左右变得更为显著，并丧失精神运动的习得以及与周围人的交流。癫痫通常在年 龄为10岁以后发生。该疾病是由于未降解的硫酸乙酰肝素的存在，其归因于硫酸乙酰肝素 的分解代谢所需的四种酶的一种或其它种的缺陷，这四种酶分别负责MPSIII的四种类型之 一：IIIA型（乙酰肝素磺酰胺酶）、IIIB型(α-Ν-乙酰氨基葡萄糖苷酶）、II 1C型（乙酰CoA:α-氨基葡萄糖苷-Ν-乙酰基-转移酶)和IIID型(Ν-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶）。当前 对于这种疾病尚无有效的治疗方法。
[0005] 粘多糖贮积症VI型(MPS VI)或Maroteaux-Lamy疾病是粘多糖贮积症群组的溶酶 体1C积疾病，其特征在于严重的体细胞损害（somatic involvement)和精神智力复原的缺 失。这种罕见的粘多糖贮积症的患病率为出生人数的1/250 000-1/600 000。在严重的形态 中，最初的临床表现发生在6-24个月之间，并逐渐加重:面部畸形（巨舌、口时常半开、加厚 特征(thick features))、关节限制、非常严重的多发性骨发育障碍(扁平椎、脊柱后凸、脊 柱侧凸、鸡胸、膝外翻、长骨变形）、体型小(低于1.10米）、肝肿大、心脏瓣膜损伤、心肌病、耳 聋、角膜混浊。智力发育通常正常或基本上正常，但听觉和视觉的损伤可导致学习困难。疾 病的症状和严重程度在不同患者之间变化很大，并且还存在中间形态或者甚至非常温和的 形态(与心血管损害相关的脊椎骨骺发育不良）。如同其它的粘多糖贮积症，在N-乙酰半乳 糖胺-4-硫酸酯酶(也称为芳基硫酸酯酶B)的情况下，Maroteaux-Lamy疾病与粘多糖代谢酶 的缺陷有关。这种酶对硫酸皮肤素的硫酸酯基团进行代谢（Neufe Id等，"The mucopolysaccharidoses"，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，Scriver等编 著，New ￥〇4，]\^6抑￥-把11，1989，第1565-1587页）。这种酶缺陷阻碍了硫酸皮肤素的逐步 降解，从而导致硫酸皮肤素在贮积组织的溶酶体中的累积。当前，批准治疗这种疾病的药物 只有一种:Naglazyme? (重组人加硫酶），其花费非常高(在美国，每年约$350,000)。这种 治疗的替代方案是骨髓同种异体移植。
[0006] 粘多糖贮积症VII型(MPS VII)或Sly疾病是粘多糖贮积症群组的非常罕见的溶酶 体贮积疾病。症候学极其多样:产前形态(非免疫性胎儿胎盘水肿）、严重的新生儿形态(在 幸存者事件中，伴有畸形、疝气、肝脾肿大、畸形足、骨发育不全、显著的张力减退以及演变 为生长迟滞和深度智力缺陷的神经学问题）、在青春期或者甚至在成年期发现的非常温和 的形态(胸椎后凸）。该疾病归因于在溶酶体中对多种糖胺聚糖(硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素 和硫酸软骨素）的累积作出回应的β-D-葡萄糖苷酸酶的缺陷。当前对于这种疾病尚无有效 的治疗方法。
[0007] 因此，明确地需要对患有MPS III型、VI型和VII型的患者提供药物治疗，并且对患 有MPS VI型的患者而言，需要提供并非来自生物技术的替代治疗。
[0008] 奥地帕西（4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基-5-硫代-β-D-木吡喃糖苷；CAS 137215-12-4)属于硫代木糖苷族。专利申请ΕΡ-Α-0 421 829中描述了这一化合物，对应于 下式：
[0010] 在20世纪90年代末和21世纪初，该化合物是血栓形成的治疗中的临床开发（1期和 2期）的对象。它的作用机制可按如下方式概括:奥地帕西作为酶GT1 (半乳糖基转移酶1)的 底物，启动了GAG链向硫酸皮肤素/硫酸软骨素途径的合成。这些GAG是作为蛋白聚糖的细胞 成分（当它们在丝氨酸和第一糖（木糖）处与蛋白质结合时），并且也被分泌到细胞外基质 中。它们具有从控制凝固（分泌到循环中的硫酸皮肤素和肝素/乙酰肝素)到调节生长因子 (β-聚糖)的多种作用。
[0011] 现已注意到并作为本发明的主题的是，奥地帕西使得能够增加细胞外水平的总的 GAG合成，同样地，奥地帕西通过作为"诱馆"将有助于降低细胞内的GAG负荷，使得Ν-乙酰半 乳糖胺-4-硫酸酯酶的残余活性更加有效。由于细胞内水平的GAG累积的减少，因此能够预 期对MPS III型、VI型和VII型的治疗。
【发明内容】
[0012] 根据第一方面，本发明涉及用于治疗粘多糖贮积症III型、VI型或VII型，特别是用 于治疗MPS VI型(也称为Maroteaux-Lamy疾病）的用途的奥地帕西。
[0013] 在专利申请ΕΡ-Α-0 421 829中对奥地帕西以及获得奥地帕西的工艺进行了描述。
[0014]在本发明的上下文中，术语"奥地帕西"表示"β-D-木吡喃糖苷"的形式。
[0015]在一个实施方式中，在本发明的上下文中使用的奥地帕西的至少60%、优选至少 70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%处于D-构型。在这一实施方式 中，奥地帕西优选处于β-端基异构体形式。
[0016]在另一实施方式中，在本发明的上下文中使用的奥地帕西的至少60%、优选至少 70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%处于β-端基异构体形式。
[0017] 有利地，以约l〇〇mg/天至约5000mg/天的份额给予奥地帕西。例如，每天给予约 100mg、约250mg、约300mg、约375mg、约400mg、约500mg、约750mg、约800mg、约lOOOmg、约 1500mg、约 2000mg、约 3000mg、约 4000mg 或约 5000mg 的奥地帕西。
[0018] 在一个实施方式中，每天给予至少约0 . lmg/kg患者体重至约70mg/kg患者体重的 奥地帕西。例如，每天给予至少约lmg/kg患者体重或2mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、 至约10mg/kg患者体重、至约15mg/kg患者体重、至约20mg/kg患者体重、至约25mg/kg患者体 重、至约30mg/kg患者体重、至约35mg/kg患者体重、至约40mg/kg患者体重、至约45mg/kg患 者体重、至约50mg/kg患者体重、至约55mg/kg患者体重、至约60mg/kg患者体重、至约65mg/ kg患者体重、或至约70mg/kg患者体重的奥地帕西。
[0019] 在一个实施方式中，每天给予一次或两次奥地帕西(例如，每隔10小时至12小时给 予）。因此，可将上述日剂量分为每日两次(bid)给予，例如，lOOOrng的日剂量将以各自为 500mg份额的两个剂量给予。可理解的是，各剂量可由一种或多种药物剂型组成，例如， 500mg的剂量可由各自为250mg的两种药物剂型组成。
[0020] 在一个实施方式中，在禁食状态（即，处于空腹状态，例如在进食前至少lh或进食 后超过2h)给予奥地帕西。在另一实施方式中，在进食期间给予奥地帕西（即，在用餐时或用 餐前，例如，在用餐前约20min-约30min或用餐后5min内）。
[0021]在一个实施方式中，根据本领域技术人员已知的技术，例如在书籍"Remington， The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins，2006" 中描述的技术，将奥地帕西配制成包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0022] 因此，根据第二方面，本发明涉及包含奥地帕西以及一种或多种药学上可接受的 赋形剂的药物组合物，所述药物组合物用于治疗粘多糖贮积症III型、VI型或VII型，特别是 治疗Maroteaux-Lamy疾病的用途。
[0023] 药物组合物可处于适合于所期望的给予途径的任何形式。可经口、舌部、舌下、口 腔(buccale)、直肠、局部、静脉内、动脉内、皮下、鼻内、经皮、肌内或腹膜内进行该给予。 [00 24] 在一个实施方式中，药物组合物包含约100mg-约lOOOrng的奥地帕西，例如100mg、 125mg、150mg、250mg、375mg、400mg、500mg 或 1 OOOrng 的奥地帕西。
[0025] 在一个实施方式中，通过注射途径给予药物组合物，并且该药物组合物包含