用于治疗眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的组合物和方法
【专利说明】
[00011本申请是母案为中国发明专利申请201080029815.2的分案申请。
[0002] 有关申请的交叉引用
[0003] 该申请按照35 U.S.C.§119 U.S.要求2009年7月2日提交的临时专利申请号61/ 222，625的优先权，通过援引将其全部内容并入本文。
技术领域
[0004] 本发明一般地涉及用于治疗眼、耳或鼻障碍的方法。本发明特别涉及用包含非那 沙星或非那沙星衍生物的组合物治疗眼、耳、或鼻感染。
[0005] 发明背景
[0006] 对常规的抗微生物剂治疗的微生物抗性是医学从业者持续存在的忧虑。抗性问题 没被克服，都需要稳定供给用于治疗微生物感染的新疗法以便抵消使得常规治疗效果降低 或者在某些情况下使其无效的微生物突变效果。尤其是，对喹诺酮抗生素的抗性越来越受 关注。
[0007] 喹诺酮抗生素已知具有希望的抗微生物特性。例如，用于治疗眼、耳和鼻病症的喹 诺酮化合物公开于U. S.专利号6，716，830，通过援引将其全部内容并入本文。
[0008] 非那沙星已被描述用于治疗胃螺杆菌（H. pylori )感染。Buissonniere等人，〃 Antimicrobial activity of a new fluoroquinolone,finafloxacin,against H.Pylori in comparison to Ievofloxacin^HelicobacterjVol .13(5): 465, Oct. 2008 ； Matzke^A 的美国专利号6，133,260。其中并未描述非那沙星的眼、耳和鼻施用。
[0009] 作为其许多应用之一，使用具有抗微生物特性的组合物对治疗眼感染比如结膜炎 很重要。结膜炎能够由各种微生物引起，绝大多数情况是由于细菌和/或病毒。不幸地，结膜 炎症状并不特异于传染性物的病原学，而是需要大量测试以确定致病因素或微生物。由于 受感染影响的敏感组织，需要仔细选择用于治疗结膜炎的适当试剂。鉴于上述的治疗困难， 需要用于治疗结膜炎的组合物，其具有广谱抗微生物特性、良性毒理学特征和/或防止触染 性试剂传播的特征。
[0010] 耳感染比如具有鼓膜造孔术管(AOMT)的急性外耳炎(AOE)和急性中耳炎优选用局 部的抗微生物组合物治疗，原因是使用口部抗微生物药带来全身性副作用风险，且有时候 会无法根除所述感染并可能发展抗药性菌株。近年来观察到葡萄球菌和假单胞菌(耳感染 的最常见原因）的喹诺酮抗性菌株的稳定增加。在某些领域，分离自耳感染的假单胞菌菌株 中一多半是喹诺酮抗性的。参见Ballenger's Otorhinolaryngology:Head and Neck Surgery ,Snow, J.等人，第194页，（2009)。此外，外耳一般是酸性环境由于存在耳垢。相应 地，需要在低PH有效的治疗耳感染的额外局部组合物。 发明概要
[0011] 本发明涉及治疗眼、耳和鼻障碍的组合物，其包含非那沙星或其药学上可接受的 盐，衍生物，对映体，或水合物。在优选的实施方式中，所述组合物用于治疗眼、耳、和鼻感 染，特别是由各种细菌种类引起的感染。优选的非那沙星组合物具有酸性pH，其提供增加的 抗微生物效力。额外地，本发明涉及用于治疗感染的眼、耳或鼻组织的方法，包括用包含非 那沙星的组合物治疗感染的组织。
[0012] 本发明的组合物和方法用于治疗急性耳感染，特别外耳道的那些比如具有鼓膜造 孔术管(AOMT)的急性外耳炎(AOE)和急性中耳炎。由于存在耳垢，外耳环境一般具有酸性 pH。发明人出乎意料地发现，在酸性pH测试的情况下，包含非那沙星的组合物一般比其它喹 诺酮组合物对耳感染中一般存在的微生物更为有效。在用于局部治疗外耳感染的情况下， 本发明的非那沙星组合物还具有关于内耳毒性的低潜力。相应地，本发明的组合物和方法 很适合局部治疗耳感染。
[0013] 某些非那沙星组合物提供增加的抗微生物活性并且可以用来治疗喹诺酮抗性微 生物导致的感染。所述增加的活性据信源于非那沙星相对其它抗生素增加的效能和更佳的 穿透特征的组合。眼用非那沙星组合物特别适合用于局部治疗眼感染。所述组合物能够在 中性pH配制，并且保留其对普通眼病原体比如金黄色葡萄球菌的效力。
[0014] 前述的概要宽泛地描述本发明的某些实施方式的特征和技术优势。额外的特征和 技术优势将描述于下文的发明详述部分。据信是本发明特征的新特征将从发明详述并联系 任意附图考虑得到更佳理解。然而，本文提供的附图期望有助于说明本发明或帮助理解本 发明，而不是期望限制本发明的范围。
【附图说明】
[0015] 与其中类似的编号表示类似的特征的附图结合，参考下述描述可以更完成地理解 本发明及其优势，其中：
[0016] 图Ia-Id是柱状图，表示耳感染的豚鼠模型的结果；
[0017]图2是显示几种喹诺酮抗微生物药比较性角膜灌注数据的图；
[0018] 图3表示局部给药之后非那沙星和环丙沙星在角膜组织中的眼药代动力学研究结 果；
[0019] 图4表示局部给药之后非那沙星和环丙沙星在房水中的眼药代动力学研究结果； 而
[0020] 图5是柱状图，表示非那沙星和环丙沙星组合物在用金黄色葡萄球菌的兔角膜炎 模型研究中的结果。
[0021] 发明详述
[0022] 本发明组合物包含非那沙星或其药学上可接受的盐，衍生物，对映体，或水合物。 非那沙星(8-氰基-1-环丙基-6-氟-7-[(4aS，7aS)_六氢吡咯并[3,4-b]-l，4-噁嗪-6(2H)_ 基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸)具有下述结构：
[0023]
[0024] 本发明实施方式中使用的优选盐是非那沙星一盐酸盐。非对映体和对映体纯的非 那沙星也优选用于本发明的实施方式中。如本文所用，术语〃非那沙星〃期望涵盖非那沙星 及其药学上可接受的盐，衍生物，对映体，或水合物。短语〃药学上可接受的〃是本领域承认 的且指组合物、聚合物和其它物质和/或剂型，其适于与人类和动物接触使用而无过度毒 性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，并且经本领域普通技术人员确定与合理的利益/ 风险比相称。
[0025]非那沙星及其衍生物能够根据描述于Matzke等人的U. S.专利号6，133，260的方法 合成，通过援引将其内容全部并入本文。
[0026] 本发明组合物特别涉及治疗具有或有风险具有微生物组织感染的哺乳动物和人 类受试者。按照本发明方法可以治疗或预防的微生物组织感染参见J.P. Sanford等人，"The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007"37th Edition(Antimicrobial Therapy，Inc.)。可用本发明实施方式治疗的特定微生物组织感染包括由细菌、原生动物、 真菌、酵母、孢子和寄生物引起的那些感染。本发明也特别涉及治疗眼、耳和鼻/窦感染的抗 微生物组合物和方法。
[0027] 本发明的某些实施方式特别用于治疗眼组织感染。可以用本发明组合物和方法治 疗的眼病的实例包括结膜炎，角膜炎，眼睑炎，泪囊炎，睑腺炎和角膜溃疡。本发明的方法和 组合物还可以预防性地用于带来感染风险的各种眼手术操作中。
[0028] 耳和鼻/窦组织感染还可以用本发明实施方式治疗。可以用本发明组合物和方法 治疗的耳病的实例包括急性外耳炎和中耳炎(其中鼓室膜已破裂或已植入鼓膜造孔术管）。 可以用本发明组合物和方法治疗的鼻/窦病的实例包括鼻炎，鼻窦炎，鼻腔带菌（nasal carriage)和其中鼻或窦组织受手术影响的情况。
[0029] 本发明实施方式还可以预防性地用于预防组织受传染性物感染。在所述实施方式 中，将有感染风险的组织与本发明组合物接触。
[0030] 在特别的实施方式中，将本发明组合物1天给予1次。然而，本发明组合物还可以配 制用于以任意给药频率，包括每周1次，每5天1次，每3天1次，每2天1次，每天2次，每天3次， 每天4次，每天5次，每天6次，每天8次，每小时，或任意更高的频率给药。取决于治疗方案，所 述给药频率也可以是变化的持续时间。特定治疗方案的持续时间可以从1次给药变化至延 续数月或数年的方案。本领域普通技术人员熟悉为特定适应症确定治疗方案，其包括药学 有效量的非那沙星或其组合物。短语〃药学上有效量〃是本领域承认的术语，且指这样的试 剂的量，其在掺入本发明药物组合物的情况下以任意医学治疗可行的合理