一种治疗舒张性心功能不全的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于西药制剂领域，涉及一种治疗舒张性心功能不全的药物及其制备方 法，具体而言涉及一种含有美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪以及螺内酯的治疗舒张性心功能不 全的药物。
【背景技术】
[0002] 舒张性心功能不全(虹381：〇1；[011631^1^；[11^6,0册)是指在心室收缩功能正常或轻 度减低的情况下，心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充盈压升高，从而导致肺 循环和体循环淤血的一组临床综合征，患者有心力衰竭的临床症状，但射血分数正常，心脏 的室壁增厚，室壁运动顺应性较差。从病理生理学来看，舒张性心力衰竭是左室必须用提高 左室充盈压的办法来获得正常的心室充盈和心搏量的一种代偿状态。其血液动力学的特点 是左室容积减少和舒张末压升高，LVEF正常或轻度减低。
[0003] 舒张性心功能不全多见于有高血压、糖尿病、左室肥厚的老年女性，并常有冠脉疾 病或房颤者。舒张性心功能不全也可以出现急性心力衰竭症表现:患者感到呼吸极度困难， 迫坐呼吸，表情恐惧，烦躁不安，频繁咳嗽，咯大量白色或血性泡沫状痰液，面色苍白，口唇 青紫，大汗淋漓，四肢湿冷，两肺满布湿啰音，可有舒张期奔马律，脉搏增快，可呈交替脉，严 重者可出现心源性休克。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于通过将美托洛尔制备制成脂质体，然后制备含有美托洛尔、氢 氯噻嗪和螺内酯的片剂，采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、体外缓慢 持续释放、累计释放度高、生物利用度度高的治疗舒张性心功能不全的药物。
[0005] 具体而言，本发明提供一种治疗舒张性心功能不全的药物，含有美托洛尔脂质体、 氢氯噻嗪、螺内酯、填充剂、崩解剂和表面活性剂，所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固 醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘组成。
[0006] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中所 述美托洛尔脂质体中美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没 食子酸丙酯和司盘的重量比为5:8-10: 2-3:6-8:0.5-2:1-3。
[0007] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中崩 解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙，表面活性剂为蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸 钠。
[0008] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中各 组分的重量配比为，美托洛尔脂质体1-3份、氢氯噻嗪1-3份、螺内酯1-3份、填充剂5-12份、 崩解剂2-5份和表面活性剂0.5-1.5份。
[0009] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中崩 解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2。
[0010] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中还 含有润滑剂、矫味剂。
[0011] 在本发明的一个具体实施方案中，还含有润滑剂、矫味剂；润滑剂可以为硬脂酸 镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种;矫味剂为本领域常用甜味剂，芳香剂，例如阿斯巴 甜。
[0012] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中含 有美托洛尔脂质体1份、氢氯噻嗪2份、螺内酯1份、填充剂10份、崩解剂3份和表面活性剂1 份。
[0013] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中各 组分的重量配比为，美托洛尔脂质体1份、氢氯噻嗪2份、螺内酯1份、填充剂8份、崩解剂4.5 份和表面活性剂0.5份。
[0014] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中各 组分的重量配比为，美托洛尔脂质体1份、氢氯噻嗪2份、螺内酯1份、填充剂12份、崩解剂2.4 份和表面活性剂1.5份。
[0015] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中崩 解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2;表面活性剂为蔗糖硬脂酸 酯和十二烷基硫酸钠，二者的重量比为2: 3。
[0016] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中美 托洛尔脂质体中美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子 酸丙酯和司盘的重量比为5:10: 2:8:0.5: 2。
[0017] 本发明中，填充剂为乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸中的一种或多 种；
[0018] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中含 有美托洛尔脂质体1份、氢氯噻嗪2份、螺内酯1份、玉米淀粉10份、崩解剂3份、表面活性剂1 份、润滑剂0.5份、矫味剂0.5份;所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二 硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘组成，美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷 月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘的重量比为5:10:2:8:0.5:2; 崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2;表面活性剂为蔗糖硬脂 酸酯和十二烷基硫酸钠，二者的重量比为2: 3;润滑剂为硬脂酸镁，矫味剂为甜菊苷。
[0019] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中各 组分的重量配比为，美托洛尔脂质体1份、氢氯噻嗪2份、螺内酯1份、乳糖8份、崩解剂4.5份、 表面活性剂0.5份、润滑剂1份、矫味剂1份;所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固醇、大豆 卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘组成，美托洛尔、胆固醇、 大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘的重量比为5:10:2: 8:0.5:2;崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1:2;表面活性剂为 蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠，二者的重量比为2: 3;润滑剂为滑石粉，矫味剂为甘露醇。
[0020] 在本发明一个具体的实施方式中，所述的一种治疗舒张性心功能不全的药物中各 组分的重量配比为，美托洛尔脂质体1份、氢氯噻嗪2份、螺内酯1份、磷酸钙12份、崩解剂2.4 份、表面活性剂1.5份、润滑剂0.6份，矫味剂0.8份;所述美托洛尔脂质体由美托洛尔、胆固 醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘组成，美托洛尔、 胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘的重量比为 5:10 : 2: 8:0.5 : 2;崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钙，二者的重量比为1: 2;表面 活性剂为蔗糖硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠，二者的重量比为2: 3;润滑剂为微粉硅胶，矫味 剂为阿斯巴甜。
[0021] 本发明脂质体的制备方法包括：1)将美托洛尔、胆固醇、大豆卵磷脂、二硬脂酰磷 脂酰乙醇胺-聚乙二醇、没食子酸丙酯和司盘溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去 乙醇制得磷脂膜，干燥;2)加入pH值为4-7.5的缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎 机均质乳化，溶液混合均匀，超声处理30-60min，制得脂质体混悬液;3)将步骤2)所得的混 悬液进行喷雾干燥，制得美托洛尔脂质体粉末。
[0022] 本发明片剂的制备方法，包括1)取处方量的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯， 以及各种辅料备用;2)将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、填充剂、崩解剂、表面活性剂、 矫味剂混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒后烘干，20目筛整粒，加入润滑剂混 匀，控制片剂重量，压片即得。
[0023] 本发明的有益效果在于，本发明通过将美托洛尔制备制成脂质体，然后制备含有 美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯的片剂，本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得 到一种稳定性好、在体外缓慢持续释放、生物利用度度高的治疗舒张性心功能不全的药物。
【具体实施方式】
[0024]下面结合具体的实施方式对本发明作进一步说明。
[0025]实施例1美托洛尔脂质体的制备：
[0026] 1)将美托洛尔50g、胆固醇100g、大豆卵磷脂20g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二 醇80g、没食子酸丙酯5g和司盘20g溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得 磷脂膜，干燥;2)加入pH值为7.0的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均 质乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质体混悬液;3)将步骤2)所得的混悬液进行 喷雾干燥，制得美托洛尔脂质体粉末。
[0027]实施例2美托洛尔脂质体的制备：
[0028] 1)将美托洛尔50g、胆固醇80g、大豆卵磷脂30g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 6〇g、没食子酸丙酯IOg和司盘IOg溶于适量的乙醇中，混合均匀，过滤，蒸发除去乙醇制得磷 脂膜，干燥;2)加入pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机均质 乳化，溶液混合均匀，超声处理60min，制得脂质体混悬液;3)将步骤2)所得的混悬液进行喷 雾干燥，制得美托洛尔脂质体粉末。
[0029]实施例3治疗舒张性心功能不全的药物的制备 处方组成： 组分 用量 美托洛尔脂质体 IQg 氢氯噻嗪 2〇g 螺内酯 IOg
[0030] 玉米淀粉 100g 聚乙烯吡咯烷酮 IOg 羧甲基纤维素钙 部g 蔗糖硬脂酸酯 4g 十-一院基硫酸钠 6g
[0031] 硬脂酸镁 5'g 甜菊苷 5g
[0032] 制备工艺：
[0033] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯，以及各种辅料 备用；2)将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素 钙、蔗糖硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、甜菊苷混合均匀，加入适量乙醇制成软材，20目筛制粒 后烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。
[0034] 实施例4治疗舒张性心功能不全的药物的制备 处方组成： 组分 用量 美托洛尔脂质体 IOg 氢氯噻嗪 2:0:g 螺内酯 IOg 乳糖 80g
[0035] 聚乙烯卩It咯烷酮 1? 羧甲基纤维素钙 30§ 蔗糖硬脂酸酯 2g 十二烷基硫酸钠 Sg 滑石粉 5g 甘露醇 5g
[0036] 制备工艺：
[0037] 1)取处方量的实施例1制备的美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯，以及各种辅料 备用;2)将美托洛尔脂质体、氢氯噻嗪、螺内酯、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、蔗 糖硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、甘露醇混合均