模型对照组和DHEA组相比，各剂量组卵 巢、子宫重量及其脏器系数均未见统计学差异(P>〇. 05);
[0182] (2)给予东阿阿胶8周后，与溶媒对照组、模型对照组和DHEA组相比，各剂量组卵 巢、子宫重量及子宫脏器系数均未见统计学差异(P>〇.05)，低剂量组和高剂量组卵巢脏器 系数分别比DHEA组和模型对照组增加，具有统计学差异(P〈0.05)。
[0183] 上述结果显示:给予东阿阿胶4周和8周后，与溶媒对照组、模型对照组和DHEA组相 比，各剂量组卵巢、子宫重量及其子宫脏器系数均未见统计学差异(P>〇.05)，但与DHEA组和 模型对照组相比，低剂量组和高剂量组卵巢脏器系数增加(P〈〇.05);与溶媒对照组比，上述 脏器重量和脏器系数尽管未见统计学差异，但也呈现增加的趋势;总体看来，给予东阿阿胶 8周，表现出增加雌鼠卵巢、子宫重量及其脏器系数的趋势。
[0184] 2.2.7激素水平
[0185] 分别在给予东阿阿胶4周和8周后，检测雌鼠性激素水平，结果见表13和图8~12。
[0186] 表13、东阿阿胶灌胃对SD雌鼠激素水平的影响(xiSD:):
[0188] 注:与溶媒对照组相比，，〈0.05，*，〈0.01，与模型对照组相比， ##?〈0.01;
[0189] (1)给予东阿阿胶4周后
[0190] 与溶媒对照组、模型对照组和DHEA组相比，各组雌二醇(E2)、促卵泡素(FSH)、孕酮 (P)、促黄体激素(LH)和泌乳素(PRL)均在一定范围内波动，但未见统计学差异(P>0.05)。
[0191] (2)给予东阿阿胶8周后
[0192] a.与溶媒对照组、模型对照组和DHEA组相比，各组雌二醇(E2)、促卵泡素(FSH)、孕 酮(P)和促黄体激素(LH)均在一定范围内波动，但未见统计学差异(PX). 05);
[0193] b .泌乳素(PRL):与溶媒对照组相比，模型对照组、高剂量组和DHEA组PRL水平升 高，具有统计学差异(p〈0.01或p〈0.05);与模型对照组相比，溶媒对照组PRL水平降低，具有 统计学差异(P〈〇.〇l)。
[0194] 上述结果显示：（I)DHEA:给予4周和8周DHEA后，雌二醇(E2)、促卵泡素(FSH)、孕酮 (P)、促黄体激素(LH)和泌乳素(PRL)变化水平与东阿阿胶各组趋势一致，表明DHEA对雌鼠 性激素水平影响不明显；（2)东阿阿胶:给予东阿阿胶4周和8周后，上述激素变化水平趋势 基本一致，表明东阿阿胶对雌鼠性激素水平影响不明显。
[0195] 2.2.8组织病理学
[0196] 给予东阿阿胶4周和8周后，分别有6只动物进行病理检查，具体病理特征汇总，结 果见表14、15和图13-15。
[0197] 表14、东阿阿胶灌胃对SD雌鼠组织病理学的影响(单位:只，给药4周）
[0201] (1)给予东阿阿胶4周
[0202] a.子宫
[0203] a)溶媒对照组1只大鼠（234#)子宫轻度陈旧出血灶，1只大鼠（267#)子宫腺体轻度 扩张，1只大鼠（284#)子宫腺体轻度扩张，腺腔中性粒细胞聚集；
[0204] b)模型对照组1只大鼠（263#)子宫腺体轻度扩张，腺腔中性粒细胞聚集，1只大鼠 (294#)子宫腺体轻度扩张；
[0205] c)低剂量组2只大鼠（236#和290#)子宫腺体轻度扩张；
[0206] d) DHEA组1只大鼠（228#)子宫腺体轻度扩张。
[0207] b.卵巢
[0208] a)溶媒对照组1只大鼠（274#)卵巢轻度囊泡形成；
[0209] b)模型对照组2只大鼠（258#和292#)卵巢轻度囊泡形成，1只大鼠（263#)卵泡轻度 出血；
[0210] c)低剂量组1只大鼠（290#)卵巢轻度囊泡形成；
[0211] d)高剂量组1只大鼠（227#)轻度萎缩。
[0212] c.阴道
[0213] a)溶媒对照组1只大鼠（234#)阴道腔内上皮细胞碎片残留，1只大鼠（245#)阴道轻 度萎缩；
[0214] b)低剂量组1只大鼠（236#)阴道上皮轻度萎缩；
[0215] c)高剂量组1只大鼠（227#)阴道腔内轻度中性粒细胞聚集。
[0216] (2)给予东阿阿胶8周
[0217] a.子宫
[0218] a)溶媒对照组1只大鼠（257#)子宫腺体轻度扩张，腺腔中性粒细胞聚集，1只大鼠 (264#)子宫腺体轻度扩张；
[0219] b)模型对照组1只大鼠（319#)子宫腺体中度扩张；
[0220] c)低剂量组1只大鼠（310#)子宫，腺腔中性粒细胞聚集。
[0221] b.卵巢
[0222] a)溶媒对照组1只大鼠（257#)卵巢轻度萎缩，1只大鼠（291#)卵巢髓质轻度水肿；
[0223] b)模型对照组3只大鼠（306#，315#和319#)卵巢轻度萎缩；
[0224] c)低剂量组2只大鼠（272#和317#)卵巢轻度萎缩；
[0225] d)高剂量组1只大鼠（265#和293#)卵巢轻度萎缩；
[0226] e)DHEA组1只大鼠（260#)卵巢中度萎缩，1只大鼠（313#)卵巢轻度萎缩。
[0227] (3)阴道
[0228] DHEA组1只大鼠（260#)阴道腔内轻度中性粒细胞聚集。
[0229] 上述结果显示：给予东阿阿胶4周和8周后，各组均出现个别动物子宫腺体中度扩 张、卵巢轻度囊泡形成或萎缩，以及少量动物（1/6或2/6)出现阴道萎缩或轻度中性粒细胞 聚集，溶媒对照组有1只动物（1/6)也出现阴道萎缩，上述变化未见剂量-效应和时间-效应 关系，考虑为动物的自发病变。
[0230] 2.2.8卵泡计数
[0231] 光学显微镜下，对每组雌性大鼠卵巢组织切片的原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡和 成熟卵泡数量进行计数，以其所占比例进行统计，结果见表16。
[0232] 表16、东阿阿胶灌胃对SD雌鼠卵泡计数的影响(％, x±SD)
[0234] 注：以各级卵泡所占比例进行统计；
[0235] (1)给予东阿阿胶4周后
[0236] a.原始卵泡：与溶媒对照组60.6 ±4.3( % )、模型对照组51.3 ± 12.7( % )和DHEA组 53.7±7.6%相比，低和高剂量组的原始卵泡百分比分别为51.2± 11.6( % )和52.2± 11.1 (%)，未见统计学差异(Ρ>〇·〇5);
[0237] b.成熟卵泡：与溶媒对照组8.2 ±6.0( % )、模型对照组11.5 ± 5.5( % )和DHEA组 15.3±5.1(%)相比，低和高剂量组的成熟卵泡百分比分别为7.4±6.7(%)和8.6±8.6 (%)，未见统计学差异(Ρ>〇·〇5)。
[0238] (2)给予东阿阿胶8周后
[0239] a ·原始卵泡：与溶媒对照组57 · 2 ±4 · 9( % )、模型对照组50 · 5 ± 11 · 0( % )和DHEA组 55.0±10.2%相比，低和高剂量组的原始卵泡百分比分别为51.3±8.8(%)和58.2±8.6 (%)，未见统计学差异(Ρ>〇·〇5);
[0240] b.成熟卵泡：与溶媒对照组12.7±4.1 ( % )、模型对照组17.5±7.4( % )和DHEA组 11.9±12.5(%)相比，低和高剂量组的成熟卵泡百分比分别为9.9±6.2(%)和12.5±7.6 (%)，未见统计学差异(Ρ>〇·〇5)。
[0241] 上述结果显示:给予东阿阿胶4周和8周后，尽管未见统计学差异(Ρ>0.05)，但模型 对照组原始卵泡比例均呈现降低趋势，考虑与环磷酰胺造模有关;而这两个时间点DHEA组 和东阿阿胶高剂量组的原始卵泡和成熟卵泡比例均更接近于溶媒对照组，表明DHEA组和高 剂量东阿阿胶对于卵泡发育均具有一定的正向调节作用。
[0242] 综合以上分析，得出以下结论:①造模药物环磷酰胺对雌鼠体重、摄食量和动情周 期变化具有一定的延迟毒性;②市售对照DHEA对雌鼠一般状况、体重增重、摄食量、激素水 平、卵巢、子宫重量及其脏器系数、卵巢和子宫的组织形态均未见明显影响，对雌鼠的动情 周期和卵泡发育等具有正向调节作用;③东阿阿胶对雌鼠一般状况、摄食量、激素水平、动 情周期、卵巢和子宫的组织形态均未见明显影响；④东阿阿胶对环磷酰胺造模后的雌鼠体 重恢复具有一定作用，具有增加雌鼠卵巢、子宫重量及其脏器系数的趋势，对于卵泡发育具 有一定的正向调节作用。因此，给予造模组大鼠灌胃东阿阿胶，提示有增加卵巢系数和增进 其功能的趋势。
【主权项】
1. 阿胶在制备治疗卵巢功能早衰的药物中的用途。2. 按照权利要求1所述的用途，其特征在于:所述药物的剂型包括片剂、冲剂、丸剂、乳 剂、颗粒剂、软胶囊、硬胶囊或微胶囊。3. 阿胶在制备改善卵巢功能早衰的保健品中的用途。4. 按照权利要求3所述的用途，其特征在于:所述保健品的剂型包括:片剂、冲剂、丸剂、 乳剂、颗粒剂、软胶囊、硬胶囊或微胶囊。5. 阿胶在制备改善卵巢功能早衰的饮品中的用途。6. 阿胶在制备改善卵巢功能早衰的食品中的用途。7. 按照权利要求1-6任意一项所述的用途，其特征在于:所述阿胶为东阿阿胶。8. -种治疗卵巢功能早衰的药物组合物，其特征在于，包括:有效量的阿胶和药学上可 接受的辅料或载体。9. 按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于:所述阿胶为东阿阿胶。
【专利摘要】本发明公开了阿胶制备治疗卵巢功能早衰的药物或保健品中的用途，属于阿胶的新医药用途领域。本发明采用环磷酰胺建立卵巢早衰动物模型的基础上，观察阿胶对卵巢早衰动物体重、增重、摄食量、动情周期、卵巢脏器系数、性激素水平、组织病理学、卵泡计数等的影响，实验结果发现阿胶对环磷酰胺造模后的雌鼠体重恢复具有一定作用，具有增加雌鼠卵巢、子宫重量及其脏器系数的趋势，对于卵泡发育具有一定的正向调节作用，表明阿胶有增加卵巢系数和增进其功能的作用，对于卵巢功能早衰具有抑制作用，能应用于制备治疗卵巢功能早衰的药物或保健品。
【IPC分类】A23L33/10, A61K35/36, A61P15/08
【公开号】CN105687243
【申请号】CN201610120841
【发明人】孙祖越, 周祥山, 周莉, 顾建军, 史兆松
【申请人】东阿阿胶股份有限公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2016年3月3日