一种人工生物带瓣膜血管的制作方法
【技术领域】
[0001] 本实用新型属于生物医学工程学领域，设及一种人工生物带瓣膜血管，尤其设及 一种用于重建和修复右屯、室-肺动脉连接的人工生物带瓣管道。
【背景技术】
[0002] 我国先天性屯、脏病发病率约为6%。-9%。，居出生缺陷的首位，每年新发先屯、病患 儿约20万，现存先屯、病患儿超过200万，其中复杂型先天性屯、脏病占20%。相当一部分复 杂先天性屯、脏病病变累及右屯、室流出道，如严重法洛四联征、D-大动脉转位、共同动脉干、 右屯、室双出口W及肺动脉闭锁等。应用带瓣膜管道建立或恢复右屯、室流出道-肺动脉连续 性，是外科矫治上述屯、脏崎形的常规术式之一，目前已广泛应用于许多复杂型先天性屯、脏 病右屯、室流出道重建W及Ross手术（罗斯手术）中。
[0003] 右屯、室流出道重建术的临床疗效与其所选带瓣管道材料的种类和性能密切相关。 W往已有多种类型的带瓣管道材料相继应用于临床，包括合成材料管道、猪主动脉瓣或肺 动脉瓣管道、屯、包管道等。但受制于材料本身的局限性，现有带瓣管道的临床疗效并不十分 理想，未能完全满足临床需求，如牛屯、包和猪屯、脏瓣膜的瓣叶较厚，质地偏硬，需要较大的 压力使瓣膜充分打开，不适合静脉系统的低压环境；屯、包组织呈纤维状，屯、包材料的瓣叶易 磨损等。
[0004] 近年来，牛颈静脉因具有天然Ξ叶瓣结构、抗返流性能良好、适合人体右屯、系统的 低压环境、来源充足等优点而逐渐成为屯、脏外科右室流出道重建替代材料之一，应用前景 广阔。美国美敦力公司采用传统交联剂戊二醒固定牛颈静脉而成的Contegra管道是目前 唯一获美国FDA(美国食品药品监督管理局）批准进入市场的牛颈静脉带瓣管道产品。虽 然该产品具有血流动力学功能良好、易于外科操作且来源充足等优点而在国际上处于绝对 垄断地位，但由于我国对境外牛源生物制品的限制因素，该产品一直未能在国内市场应用， 加之国内市场尚无同类商业化产品可供选择，因此牛颈静脉管道材料未能在我国屯、脏外科 领域正式应用。此外，近来越来越多的临床实践表明Contegra管道存在远期管壁巧化、远 端吻合口狭窄及管道瘤样扩张致管道失功衰败等问题。 阳〇化]上述并发症可能与戊二醒处理有关，戊二醒作为异种材料交联剂有它自身的缺 点。首先，其只对胶原纤维有一定交联作用，但对其它组分如弹性纤维和蛋白多糖等无交 联作用；第二，其容易导致生物组织中巧盐沉积即巧化。巧化的组织会变硬变脆，影响组织 的活动并容易撕裂、穿孔，导致生物材料耐久性差，患者必须接受二次手术将巧化的组织取 出，运样不仅有一定的危险性，而且给患者增加了不必要的痛苦。如何减轻戊二醒交联的生 物材料巧化是近二十年来人们研究的重点内容，从清除组织中引起巧化的脂质、细胞碎片， 中和组织中残余的戊二醒和竞争抑制巧离子吸收等角度也找到了一些有效的处理方法，但 其操作复杂，且其长期的效果仍在观察中。
[0006] 丹宁酸（tannicacid,TA)是一种植物多酪（药典上又称踩酸），属于galloyl-glucose家族，其水溶性好，适当剂量对人体无毒害作用。近年来，丹宁酸逐渐在生 物医学工程领域用于异种材料的制备。丹宁酸可通过氨键结合稳定弹力纤维等。牛颈静脉 管壁含大量弹力纤维（主要分布在管壁内膜下层与中层），弹力纤维降解可引起管壁瘤样 扩张改变与巧化。对经戊二醒固定的牛颈静脉带瓣管道进行丹宁酸改性处理，有望提高其 抗巧化性能。
[0007] 此外，在我们的实验研究中还发现，牛颈静脉血管壁的弹性较大，抗张能力较弱， 若对瓣膜处管壁不加W约束，对于肺动脉压力较高的患者，存在管壁过度扩张而导致瓣膜 关闭不全、返流的风险。 【实用新型内容】
[0008] 本实用新型的目的在于，提供一种生物相容性和抗巧化性能良好、结构设计合理、 抗张能力较强、手术操作简便的人工生物带瓣膜血管。
[0009] 本实用新型提供一种人工生物带瓣膜血管，所述人工生物带瓣膜血管包括：
[0010] 一段经丹宁酸交联处理步骤处理过的带有天然瓣膜的血管；
[0011] 在所述带有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外包覆的医用高分子材料层；
[001引 和
[0013] 在所述医用高分子材料层的表面缝制的血流方向指示箭头。
[0014] 可选择地，所述带有天然瓣膜的血管来源于四足动物的动脉血管或静脉血管，其 中包括一个或多个瓣膜。
[0015] 可选择地，所述静脉血管为牛颈静脉，具有完整的天然瓣膜结构，其中包括两瓣叶 结构或Ξ瓣叶结构。
[0016] 可选择地，所述牛颈静脉长度为4-16畑1，直径为6-28mm。
[0017] 可选择地，所述医用高分子材料层采用医用缝合线缝合或生物粘合剂粘结的方式 包覆在所述带有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外。
[0018] 可选择地，所述医用高分子材料层为医用聚醋编织物。
[0019] 可选择地，所述聚醋编织物覆盖所述带有天然瓣膜的血管的长度为1. 5-6畑1。
[0020] 可选择地，所述血流方向指示箭头由医用缝合线缝制而成。
[0021] 其中，所述丹宁酸交联处理方法包括使用丹宁酸溶液浸泡所述带有天然瓣膜的血 管。在一具体实施例中，所述丹宁酸溶液由赫佩斯液化epes液）或憐酸盐缓冲液溶解配制， 浓度为0. 1-0. 6%质量体积比，抑值为4. 0-7. 0 (其中5. 5-6. 0为佳），交联条件为18-40°C 下0-200转每分钟（rpm)摇动浸泡24-96小时，丹宁酸溶液W每厘米血管长度对应不少于 5mL的量使用。在另一具体实施例中，所述丹宁酸溶液为丹宁酸和戊二醒的混合液，丹宁酸 浓度为0. 1-0. 6%质量体积比，戊二醒浓度为0. 2-1. 0%质量体积比，由赫佩斯液化巧es 液）或憐酸盐缓冲液溶解配制。
[0022] 其中，所述丹宁酸交联处理步骤前可包括使用赫佩斯液化epes液）溶解的戊二醒 溶液对所述带有天然瓣膜的血管进行固定处理。在一具体实施例中，所述戊二醒固定处理 步骤包括：（1)使用浓度为0. 5-1. 0%、抑值为5. 0-8. 0的戊二醒溶液浸泡所述带有天然 瓣膜的血管，浸泡溫度为4-25Γ，浸泡时间为2天；（2)将步骤（1)所得血管再使用浓度为 0. 2-0. 5%、抑值为5. 0-8. 0的戊二醒溶液浸泡，浸泡溫度为4-25Γ，浸泡时间为7天W上。 所述赫佩斯液化巧es液）的浓度为30-50mM(其中50mM为佳），pH值为5. 0-7. 4。
[0023] 本实用新型所述的丹宁酸是一种植物多酪，其分子结构上含有多个亲水性残基， 能特异性结合到富含脯氨酸蛋白（如胶原蛋白和弹性蛋白）的疏水区域并形成多个氨键。 丹宁酸可通过运些氨键稳定组织材料细胞外基质中的胶原蛋白纤维、弹性蛋白纤维W及粘 多糖等成分，一方面能显著降低由弹力纤维粘多糖等物质降解导致的巧化，一方面还能改 善材料的生物力学性能，增强抗疲劳性，从而延长材料的在体内的使用寿命。另外，丹宁酸 还具有抗菌和减少蛋白抗原性的作用，运些特性也有助于增强材料的抗巧化性能和生物相 容性。
[0024] 戊二醒交联固定技术现广泛应用于屯、血管植入材料，其交联作用的位点正好与丹 宁静酸的作用位点互补，键合的类型也不一样，所W当使用戊二醒与丹宁酸协同交联时，戊 二醒交联组织材料上的胶原蛋白，而丹宁酸同时交联组织材料上的胶原蛋白、弹蛋白纤维 W及蛋白多糖，弥补了戊二醒交联的不足，材料各种组分均得到了有效地交联，交联键除氨 键W外，还有共价键、络合键等形式，由于使用丹宁酸与戊二醒协同交联处理，材料的键合 程度和力学性能均有较大幅度的提高，植入体内后不易被宿主组织中的酶降解，减少了弹 性蛋白降解的数量，从而降低材料的巧化潜能，同时也能发挥戊二醒去除组织抗原性和消 毒灭菌的作用。
[00巧]本实用新型提供一种人工生物带瓣膜血管，包括一段经所述丹宁酸交联处理步骤 处理过的带有天然瓣膜的血管；在所述带有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外包覆的医用高分 子材料层；和在所述医用高分子材料层的表面缝制的血流方向指示箭头。
[00%] 其中，所述天然瓣膜应结构完整、形态良好、大小均匀，可W是两瓣叶结构，也可W 是Ξ瓣叶结构。
[0027] 其中，所述带有天然瓣膜的血管可由包含一个或多个瓣膜的血管制备而成，可W 是动脉血管，也可W是静脉血管。可采用牛、马、山羊、绵羊等四足动物的颈静脉血管，优选 牛颈静脉血管。所述牛颈静脉长度为4-16畑1，直径为6-28mm。
[0028] 其中，所述医用高分子材料层可采用医用缝合线缝合或生物粘合剂粘结的方式包 覆在所述带有天然瓣膜的血管的瓣膜部位外。
[0029] 其中，所述医用高分子材料层可W为医用聚醋编织物，均匀、平整地包覆在瓣膜外 部，不改变血管的内径和瓣叶的开闭。包覆长度通常为1.5-6畑1，保证瓣窦正常充盈又不会 过度扩张，从而有效地保持瓣膜的形态和功能，使其耐受较高的血压。
[0030] 其中，所述血流方向指示箭头可W由医用缝合线缝制而成，箭头的尖端均指向血 管流出端。所述血流方向指示箭头可W包括开放式线型箭头、开放式点状箭头和闭合式线 型箭头。
[0031] 由上可知，本实用新型的优点是：（1)丹宁酸交联处理技术，增强生物组织力学强 度和稳定性，并提高抗巧化性能；(2)天然的瓣膜结构，具有良好的血液动力学性能和抗返 流性能；（3)血管的瓣膜部位外覆医用高分子材料层，限制瓣窦过度扩张，可W有效保持瓣 膜的形态和功能，使其耐受较高的血压；（4)血流方向指示箭头的设计，可W直观地标记出 瓣膜工作状态时的血流方向，便于术中快速、准确地辨认血管及瓣膜的方向。
【附图说明】
[0032] 图1为本实用新型结构示意图；
[0033] 图2A为本实用新型剖视结构示意图，其中，瓣膜为打开状态；
[0034] 图2B为本实用新型剖视结构示意图，其中，瓣膜为闭合状态；
[0035] 图3A、3B、3C、3D为本实用新型所述血流方向指示箭头的实施方式示意图；
[0036] 图4A为本实用新型用于右屯、室-肺动脉连接的重建手术时放置状态示意图；
[0037] 图4B为本实用新型用于Ross手术时放置状态示意图；
[0038] 图4C为本实用新型W带瓣膜补片