一种具有药物径向隔离分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法与流程

技术领域

本发明属于材料学领域，涉及一种纳米纤维，具体来说是一种具有药物径向隔离分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法。

背景技术：

高压静电纺丝技术（电纺）是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力形成的射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却后在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法，应用该技术制备功能纳米纤维具有良好的前景。

电纺聚合物功能纳米纤维一般以成纤聚合物为基材，通过加入活性成分而赋予纳米纤维功能，并充分利用电纺纳米纤维膜的独特性能而充分发挥活性成分的效用。这些独特的性能包括纤维直径小、纤维表面积大、纤维呈三位网状多孔结构、孔隙率高、纤维具有纳米尺度范围的直径却同时具有宏观范围的长度等。在生物医药领域，一般将药物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作为纺丝液，通过普通电纺过程的快速干燥和成型，获得药物均匀分布在整个纳米纤维的载药纳米纤维。绝大部分载药纳米纤维都是该类药物均匀分布且结构单一的纳米纤维，通过聚合物基材的理化性能和纳米纤维膜的特点而获得所需要的药物缓控释性能。虽有少量通过同轴电纺和并列电纺调控药物在纳米纤维中的分布，以获得所需药物控释性能的电纺芯鞘纳米纤维和乔纳斯纳米纤维，但是关于其他各种结构特征的纳米结构的制备，以及这些结构在提供药物的控释性能方面应用很少被报道。

技术实现要素：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种具有药物径向隔离分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法，所述的这种具有药物径向隔离分布特征的电纺纳米纤维及其制备方法要解决现有技术中的纳米纤维结构单一，负载药物的缓控释性能不佳的技术问题。

本发明提供了一种具有药物径向隔离分布特征的载药纳米纤维，包括一个内芯层，所述的内芯层的外周设置有中间层，所述的中间层的外周设置有外表层，所述的内芯层、中间层和外表层同轴延伸，纤维内部药物呈径向隔离分布，在内芯层和外表层中含有药物。

进一步的，所述的中间层不含有药物。

本发明还提供了上述的一种具有药物径向隔离分布特征的载药纳米纤维的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)采用可纺的聚合物溶液配成母液，并将配好后的母液分为第一母液、第二母液和第三母液；

2)在第一母液中加入药物，搅拌均匀，组成内芯层工作流体，装入内芯层流体注射器；

3)将第二母液装入中间层流体注射器；

4)在第三母液中加入药物，搅拌均匀，组成外表层工作流体，装入外表层流体注射器；

5)内芯层流体注射器的一端和一个第一注射泵连接，中间层流体注射器的一端和一个第二流体注射泵连接，外表层流体注射器的一端和一个第三注射泵连接，采用一个高压发生器，所述的高压发生器和一个三级同轴纺丝头连接，所述的三级同轴纺丝头包括内层毛细管、中间层毛细管和外层同轴毛细管；所述的内芯层流体注射器的另外一端和所述的内层同轴毛细管连接，中间层流体注射器的另外一端和所述的中层同轴毛细管连接，外表层流体注射器的另外一端所述的外层同轴毛细管连接，通过三台注射泵分别控制三级同轴纺丝头中三层流体的注入速度，在高压静电的作用下，以三级同轴纺丝头出口为模板，制备出具有药物径向隔离分布特征的纳米纤维，通过纤维接收平板接收所述的纳米纤维。

本发明还提供了实现上述方法的三级同轴电纺装置，包括一个三级同轴纺丝头，所述的三级同轴纺丝头包括内层毛细管、中间层毛细管和外层同轴毛细管；还包括一个内芯层流体注射器、中间层流体注射器和一个外表层流体注射器；所述的内芯层流体注射器的一端和一个第一注射泵连接，中间层流体注射器的一端和一个第二流体注射泵连接，外表层流体注射器的一端和一个第三注射泵连接，所述的内芯层流体注射器的另外一端和所述的内层同轴毛细管连接，中间层流体注射器的另外一端和所述的中层同轴毛细管连接，外表层流体注射器的另外一端所述的外层同轴毛细管连接，还包括一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的三级同轴纺丝头连接，所述的三级同轴纺丝头出口的下端设置有用铝箔包裹的硬纸板做成的纤维接收平板。

本发明公开了一种药物具有径向隔离分布特征的电纺结构纳米纤维，该纳米纤维由内外包裹的三级芯鞘结构特征；纤维内部药物呈径向隔离分布；该径向隔离特征是指从外层和内层含有药物，而纤维中间层空白；该结构纤维可以采用三级同轴电纺工艺单步有效地实施制备，并且能够为药物提供多相控释效果。

本发明建立了一种新型纳米层次物质的构效关系，具体来说是一种通过药物在三层芯鞘结构纳米纤维中的径向隔离分布从而获得所需药物控释性能的电纺纳米纤维。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备工艺简单，单步有效、制备的纳米纤维内/中/外三层结构清晰、且纳米直径小、线性好、直径分布均匀、纤维表面光滑。本发明的纳米纤维的药物径向隔离分布特征能够为众多新型药物缓控释材料的设计和制备提供有效的实施方法。

附图说明

图1为本发明使用的三级同轴工艺制备纳米纤维的Taylor锥观察图。

图2三级同轴电纺技术实施装置示意图。1-高压发生器；2-外层流体注射泵；3-中间流体注射泵；4-内层流体注射泵；5-三级同轴纺丝头；6-纤维接受板；7-高弹性硅胶软管；8-外层流体注射器；9-中间流体注射器；10-内层流体注射器。

图3为本发明的具有药物径向隔离分布特征纳米纤维的扫描电子显微镜图。

图4为本发明的具有药物径向隔离分布特征纳米纤维的透射电子显微镜图。

图5为本发明具有药物径向隔离分布特征纳米纤维的结构示意图。

图6为本发明的纳米纤维所提供的药物多相控释图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于解释本发明而不是用于限制本发明。凡采用与本发明相同或相似的方法，或做出的等价修改，均应落入本发明保护范围。

实施例1 三级同轴电纺工艺的实施

将66克乙基纤维素放入300克乙醇中，配成具有良好纺丝性能的母液。将上述母液均分为三个部分，在其中分别加入药物布洛芬5克、0克和5克，经过搅拌均匀成透明共溶溶液，分别作为内层、中间层和外层的工作流体。将上述三种工作流体分别装入三级同轴电纺的内层、中间层和外层工作流体的注射器10、9、8中，连接各层流体到三级同轴纺丝头5中；接通三级同轴纺丝头5和高压静电发生器1。按照如下工艺条件参数实施三级同轴高压静电纺丝工艺：内层/中间/外层流体流量为0.5/1.0/0.5 mL/h，接收板离喷丝口距离为20 cm ,电压12 kV。环境温度为 (21±3) ℃，环境湿度为61±5%。在上述工作条件下，对电纺过程进行原位放大拍摄，电纺过程的三级核壳结构复合泰勒锥如图1所示，从三级同轴纺丝头出来的三层流体共同形成一个复合泰勒锥体，锥体的顶端发出一个直线射流。所制备的纳米纤维通过一个接地的铝箔包裹纸板进行收集。

实现上述方法的三级同轴电纺装置（如图2），包括一个三级同轴纺丝头5，所述的三级同轴纺丝头包括内层毛细管、中间层毛细管和外层同轴毛细管；还包括一个内芯层流体注射器10、中间层流体注射器9和一个外表层流体注射器8；所述的内芯层流体注射器10的一端和一个内芯层流体注射泵4连接，中间层流体注射器9的一端和一个中间层流体注射泵3连接，外层流体注射器8的一端和一个外层流体注射泵2连接，所述的内芯层流体注射器10的另外一端和所述的内层同轴毛细管连接，中间层流体注射器9的另外一端和所述的中层同轴毛细管连接，外表层流体注射器8的另外一端所述的外层同轴毛细管连接，还包括一个高压发生器1，所述的高压发生器1和所述的三级同轴纺丝头5连接，所述的三级同轴纺丝头5出口的下端设置有用铝箔包裹的硬纸板做成的纤维接收平板6。

实施例2 具有药物径向隔离分布特征纳米纤维形貌与结构的表征分析

采用场扫描电镜（FESEM）对实施例1所制备纤维进行表面喷金后观察，结果如图3所示。所制备的纤维呈现良好的线性状态、没有串珠结构发生、纤维表面光滑、纤维堆积均匀。直径为 570 ± 120 nm，分布比较均匀，直径分布比较集中。

采用高分辨透射电子显微镜（TEM）对所制备纤维内部结构进行观察，结果如图4所示，纳米纤维的内/中/外三层结构清晰，其中中间层由于药物含量少，而呈现较低的灰度特征。

如图5所示，所述的一种具有药物径向隔离分布特征的载药纳米纤维为内芯层11、中间层22和外表层33构成的内外包裹的三级芯鞘结构，其中，在外表层和内芯层中均含有药物分子44，中间层不含有药物。

实施例3 具有药物径向隔离分布特征纳米纤维所提供的布洛芬缓控释性能

按中国药典2015版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪进行对上述所得的载药纳米纤维进行体外溶出试验。控制转速50rpm，温度为37±0.1℃。在前2h内采用不加酶的人工胃液900mL为溶出介质，后面采用不加酶的人工肠液（pH6.8的磷酸盐缓冲溶液）900mL为溶出介质，考察具有药物径向隔离分布特征纳米纤维的药物体外控释性能。按预定时间取样5mL，0.22µm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后，在λ_max=264nm处，采用紫外可见分光光度计进行紫外测定，计算药物布洛芬的溶出量和累积溶出百分比，重复6次。结果如图6所示，从图中可以看出，由于药物的径向隔离分布，外层的药物能够较快速释放、从而可以获得良好的初期治疗效果。由于纳米纤维中间层空白没有药物，药物停滞释放3小时左右。随后，在溶出液的不断向纤维内部渗透扩散下，内层药物开始缓慢释放。通过药物径向隔离分布而获得的这种多级控释药物，有望既克服病人初期血药浓度过高而导致的毒副作用而加强用药安全性，同时由于药物能够保持较长时间的缓慢释放，避免因血药浓度过低而失去治疗效果，又能避免病人的频繁给药，增加病人的耐受性和方便性。

实施例4 具有药物径向隔离分布特征纳米纤维所提供的对乙酰基氨基酚缓控释性能

按照实施例子1的纺丝液调配方法和实施工艺条件，制备对乙酰基氨基酚具有径向隔离分布特点的三层结构纳米纤维，按照实施例4进行药物体外溶出实验，检测纤维对药物的控释性能，结构表明，药物对乙酰基氨基酚呈现明显的三级控释特点，即外层快速释放，中间停顿，随后药物缓慢释放三个阶段。