用于递送助益剂的眼用装置的制造方法
【专利说明】用于递送助益剂的眼用装置
【背景技术】
[0001] 本发明的领域是用于投与助益剂的眼用装置。
[0002] 已经描述用于将眼用药物和其它助益剂投与患者眼部组织的隐形眼镜。举例来 说，阴离子隐形眼镜材料爱他非尔康A(etafilconA)已经用于临床研究中W递送或投与酬 替芬化etotifen)，一种用于治疗过敏性结膜炎的抗过敏药物（参见ClinicalTrials.gov NCT00569777)。与一些眼部递送装置相关的一个问题在于其可受限于装置能够投与的助益 剂的类型。与一些眼部药物递送装置相关的另一问题在于其设及复杂制造方法，所述方法 无法经受大规模制造操作。我们已经发现制造释放助益剂的隐形眼镜的改良方法，其解决 该些问题。
[0003] 美国专利公开案第2007/0149428号中已经描述隐形眼镜包装，其包括密封容器， 所述密封容器含有于包含稳定剂的无菌溶液中的由娃酬水凝胶共聚物制成的隐形眼镜，所 述稳定剂可W与水凝胶共聚物形成离子络合物或氨键。美国专利公开案第2009/0100801 号中已经描述用于储存离子水凝胶镜片的包装系统和方法，其使用水性包装溶液，所述水 性包装溶液包括磯酷胆碱聚合物并且另外可W包括缓冲剂。其它背景公开案包括美国专 利公开案第2008/0085922号、美国专利公开案第2007/0265247号、美国专利公开案第 2007/20100239637号、美国专利公开案第2008/0124376号、美国专利第7, 841，716号，卡尔 嘉化arlgard)等人，国际医药杂志（IntJ化arm) (2003)257:141-51W及索律（Soluri) 等人，眼科学杂志（OptomVisSci) (2012)89:1140-1149。
【发明内容】
[0004] 在一个方面中，本发明提供一种隐形眼镜，其包含有包含整合磯酷胆碱基团的水 凝胶和离子剂。有利的是，离子剂W静电方式结合到磯酷胆碱基团并且在由患者配戴时从 镜片释放。离子剂为聚离子性或包含至少一个脈基，或为聚离子性并且包含至少一个脈基。
[0005] 在另一个方面中，本发明提供一种制造隐形眼镜的方法。所述方法包含使包含 2-甲基丙締酷氧基己基磯酷胆碱（MPC)的单体混合物聚合得到非水合的镜片形聚合产物， 将所述非水合的镜片形聚合产物浸入含有包含离子剂的包装溶液的包装中，并且密封所述 包装。例示性单体混合物包含10重量％到20重量％MPC。例示性离子剂为聚离子性和/ 或包含至少一个脈基。所述方法可另外包含高压灭菌所述密封包装。在另一个方面中，本 发明提供一种将离子剂投与需要其的患者的眼部组织中的方法，所述方法包含将本发明的 隐形眼镜投与所述患者。在另一个方面中，本发明提供一种组合物，其用于包含如本文中所 述的水凝胶和离子剂的疗法。有利的是，所述组合物呈本发明的隐形眼镜形式。
【具体实施方式】
[0006] 我们已经发现含有磯酷胆碱（PC)的水凝胶隐形眼镜的独特特性，其可W用于递 送有益离子剂至眼部组织。本发明设及一种眼用装置，其包含有包含整合PC基团的水凝胶 和W静电方式结合到PC基团的可释放离子剂。磯酷胆碱为两性离子性，其含有相对接近的 负电荷与正电荷，并且由此将预期充当净中性分子。然而，我们已经发现，磯酷胆碱可w用 于连接到阴离子剂与阳离子剂并且将其释放。在特定实例中，离子剂为聚离子性和/或包 含至少一个脈阳离子。本文例示隐形眼镜，然而，可W根据本发明制造由水凝胶制成的其它 类型的眼用装置，如眼部植入物、眼部綱带W及人工晶状体。提供未配戴的眼用装置（即， 其为患者先前未使用过的新装置），将其密封在包装中，如泡壳包装、玻璃小瓶或其它适合 包装，所述包装含有其中浸有眼用装置的包装溶液。
[0007] 水凝胶可W通过使单体混合物聚合形成聚合产物并且使所述聚合产物水合W获 得水凝胶来制造。如本文所用的术语"单体混合物"是指可聚合单体与任何其它成分（包括 非可聚合成分）的混合物，使其经受聚合条件而形成聚合产物。在隐形眼镜的状况下，所谓 的"常规的水凝胶"通常由单体混合物形成，所述单体混合物包含如甲基丙締酸2-哲己醋 (HEMA)或己締醇的亲水性单体，连同交联剂一起，任选地与其它单体组合，并且不含硅氧烷 (即，包含至少一个Si-0基团的分子）。娃酬水凝胶是由包含至少一种可聚合硅氧烷单体 的单体混合物形成。术语"单体"是指能够在聚合反应中与相同或不同的其它分子反应而 形成聚合物或共聚物的任何分子。因此，所述术语涵盖可聚合预聚物和大分子单体，除非另 有指示，否则单体并无尺寸限制。
[0008] 水凝胶眼用装置包含整合PC基团，该意味着PC基团共价连接到水凝胶上的聚合 物基质。水凝胶可W包括可W静电方式结合到离子剂的其它整合离子组分，前提是如使用 下文所述的活体外吸收分析所测定，大量离子剂结合到PC基团。在一些实例中，磯酷胆碱 基团提供水凝胶的唯一整合离子基团。在一个实例中，用于制造水凝胶的单体混合物包含 具有PC基团的可聚合单体。例示性单体为2-甲基丙締酷氧基己基磯酷胆碱（MPC)。在一 个特定实例中，单体混合物包含至少5 %、10 %或15 %并且至多约20 %、30 %或40 %MPC，例 如，5 %到40%MPC，如10 %到30%MPC，其中百分比为基于单体混合物中所有可聚合组分 (即，不包括如稀释剂等非可聚合组分）的总重量的重量百分比。W商标名宝晴（Proclear) 出售的奥马菲康A(omalfilconA)隐形眼镜是由单体混合物聚合制成，所述单体混合物包 含约83重量％HEMA、约16重量％MPC、约1重量％己二醇二甲基丙締酸醋巧GDMA)W及着 色剂。包含PC基团的娃氧单体还可W用于制备娃酬水凝胶（参见例如美国专利公开案第 2012/0136087号）。替代地，或除在单体混合物中包括含PC单体W外，包含整合PC基团的 水凝胶可W通过使PC连接到已固化的聚合产物或水凝胶上而制备（参见例如美国专利第 5, 422, 402号）。可调节并入水凝胶中的整合PC基团的量W提供对于所选离子剂所需的吸 收和释放特性。在一些实例中，水凝胶包含至少2、5、10或15重量％并且至多约20、25、30 或35重量％PC基团，例如，2重量％到35重量％，如5重量％到30重量％或10重量％到 25重量％PC基团，其中重量％是基于非水合水凝胶的整合组分的总重量，并且182视为各 PC基团（即各斗0拍即畑3)3)的分子量。
[0009] 除非另有指示，否则本文所提供的所有百分比为重量百分比。在本发明通篇中，当 提供一系列下限范围和一系列上限范围时，涵盖所提供的范围的所有组合，如同明确列出 各组合一般。举例来说，在上一段中提供的PC基团重量百分比的列表中，涵盖全部16种可 能的重量范围百分比（即2-20重量％、5-20重量％......15-30重量％ 1^及15-35重量％ )。 此外，在本发明通篇中，除非上下文另有指示，否则当一系列值在所述系列的最末值之后出 现度量单位时，所述度量单位同样意打算暗示可W出现在所述系列中的各前述值之后。举 例来说，在PC基团重量百分比范围的前述列表中，预期度量单位"重量％ "同样暗示可出现 在值2、5、10、20、25W及30之后。又，在本发明通篇中，除非上下文另有规定，否则当一系 列值在第一值之前出现限定符时，所述限定符同样意打算暗示可W出现在所述系列中的各 值之前。举例来说，对于PC基团重量百分比的前述列表的值，预期限定符"至少"同样暗示 可出现在5、10W及15之前，并且限定符"到约"也暗示可出现在25、30W及35之前。另 夕F，在本发明通篇中，提及"实例"、"一个实例"、"一个特定实例"或类似词组打算介绍隐形 眼镜、单体混合物、离子剂、包装溶液、制造方法等（取决于上下文）的特征，其可W与先前 所述或随后所述的实例（即特征）的任何组合进行组合，除非特征的特定组合为互相排斥 的，或如果上下文另有指示。
[0010] 单体混合物的其余组分、使单体混合物聚合W制得聚合产物的方法W及使聚合产 物水合W制得水凝胶的方法可W是常规的。例示性单体混合物组分和聚合方法描述于岩 田（Iwata)等人的美国专利第6, 867, 245号、上山扣eyama)等人的美国专利第8, 129, 442 号、坎德-拉森化in化-Larsen)等人的美国专利第4, 889, 664号、極口化iguchi)的美国 专利第3, 630, 200号W及本杰明炬enjamin)的美国专利第6, 217, 896号W及刘（Liu)等 人的W02012/118680中，各文献W引用的方式并入本文中。在隐形眼镜的状况下，将单体混 合物填充到隐形眼镜模具中，所述模具通常由如聚丙締的热塑性聚合物制成。通常，界定隐 形眼镜的前表面的第一模具构件，称作"阴模构件（femalemoldmember)"，经足W形成单 一镜片形聚合产物量的单体混合物填充。界定隐形眼镜的后（即眼睛接触）表面的第二模 具构件，称作"阳模构件（malemoldmember)"，禪接到阴模构件W形成具有镜片形空腔的 模具组合件，其中一定量的单体混合物介于两个模具构件之间。接着使用任何适合固化方 法使隐形眼镜模具组合件内的单体混合物聚合。通常，使单体混合物暴露于聚合量的热或 紫外光扣V)。在UV固化，也称作光聚合的状况下，单体混合物通常包含