一种镧系树脂循环洗脱分离Yb-176和Lu-177的方法与流程

本发明属于药用放射性同位素的制备技术领域，涉及制造治疗和/或诊断目的用的无载体¹⁷⁷lu，具体涉及一种镧系树脂循洗脱分离¹⁷⁷lu/¹⁷⁶yb的工艺。

背景技术：

¹⁷⁷lu新型放射性药物已经逐步完成研究阶段，并进入到临床使用，特别是应用¹⁷⁷lu标记的靶向药物治疗前列腺癌和神经内分泌癌及其转移病灶取得令人瞩目的效果，使许多常规治疗无效的患者获得了新生，引起了全世界相关领域的广泛关注。随着首例¹⁷⁷lu多肽放射性免疫治疗药物(¹⁷⁷lu-dotatate)在欧洲和美国上市，¹⁷⁷lu核素的市场需求激增。目前临床和研究使用的¹⁷⁷lu主要有两种：“有载体¹⁷⁷lu”和“无载体¹⁷⁷lu”。有载体¹⁷⁷lu含有杂质^177mlu(半衰期较长、毒性较高)，主要用于科研使用。无载体¹⁷⁷lu是通过“间接法”获得，基于¹⁷⁶yb(n,γ)¹⁷⁷yb→¹⁷⁷lu，该方法中¹⁷⁶yb的中子截面σ＝2.85b，¹⁷⁷lu产额较低(含量在0.1％～0.0001％之间)，所以该生产方式的关键是从大量yb中分离¹⁷⁷lu的工艺。该生产方案的优点是可以得到理论上纯净的¹⁷⁷lu(理论比活度110ci/mg)，该比活度可以满足多肽放射性药物和免疫放射性药物的要求。同时，该方法获得的比活度主要取决于分离工艺，不依赖堆功率，绝大多数反应堆都可以满足堆照要求，且不会有长半衰期杂质^177mlu(<10-5％，低于放射性检测限)。故而，目前临床使用的¹⁷⁷lu主要是间接法生产的无载体¹⁷⁷lu。

如前述，生产无载体¹⁷⁷lu的关键难点和核心工艺是如何从大量yb靶件中提取衡量¹⁷⁷lu。目前文献和专利中报道的无载体¹⁷⁷lu生产方式中，商用镧系树脂(lnr，商用lnr包括ln树脂、ln2树脂、ln3树脂等)和其他自制镧系树脂，因为其优良的yb/lu分离效率和出色的载样量，成为重要的提取无载体¹⁷⁷lu的方式。现有方法主要采用单级的无载体镧系树脂提纯¹⁷⁷lu的加样洗脱流程，然后通过多级分离，逐步提纯，最终获得目标无载体¹⁷⁷lu产品。

现有的加样洗脱流程中，镧系树脂生产无载体¹⁷⁷lu工艺会产生大量的酸性废液，产生的废液一般大于1.5l/ci，且产生的废液中含有高活度的放射性¹⁷⁵yb(t1/2＝4.2d)。即使按照半年放射性存储解控周期，对于规模化生产(>100ci/周)而言，放射性废液存储量也较高(>3600l)，而且还要同时保障酸废液存储条件和放射性屏蔽存储条件，硬件成本过高。进一步，即使解控后，如此大量的酸废液也还需投入大量资金进行处理。

能否降低现有镧系树脂生产无载体¹⁷⁷lu工艺中的废液量，是关系到该工艺规模化生产能力和可持续生产的重要内容。因此，如何有效降低镧系树脂生产无载体¹⁷⁷lu工艺中的废液量，成为目前亟待解决的技术问题。

技术实现要素：

本发明的目的就是针对镧系树脂分离纯化无载体¹⁷⁷lu的工艺中产生大量高放高酸度废液的流程，而提出一种循环洗脱工艺流程，以实现大幅度降低上述生产工艺中产生的废液体积，减少环境污染。

现有方法中采用单级的无载体镧系树脂提纯¹⁷⁷lu的加样洗脱的流程如图1所示。图1中，上样阶段(a)使用低浓度酸(acid1，浓度[c1])溶解含有需要上样的¹⁷⁷lu/¹⁷⁶yb混合物，上样加载到lnr柱上。通过步骤(b)进行洗脱(acid2，浓度[c2])，获得废液i(含有大量¹⁷⁶yb靶件)，该废液通过其他步骤回收¹⁷⁶yb靶件。最后通过更高浓度酸(acid3，浓度[c3]，c2<c3)洗脱，获得含有主要产物¹⁷⁷lu的溶液(溶液ii)。为进行下一级分离的上样流程，必须对溶液ii进行浓缩(除去大量酸，然后用水稀释到[c1]浓度)，或者溶剂置换(一般采用特殊的树脂柱完成)。以上所述酸多为硝酸，部分树脂可以以盐酸代替。

上述流程中，acid2一般使用量为6～12bv(柱体积)，而acid3一般使用量为2～4bv，这是镧系树脂生产无载体¹⁷⁷lu工艺中主要的废液来源。生产无载体¹⁷⁷lu时产生的废液一般>1.5l/ci，且产生的废液中含有高活度的放射性¹⁷⁵yb(t1/2＝4.2d)。即使按照半年放射性存储解控周期，对于规模化生产(>100ci/周)而言，放射性废液存储量也较高(>3600l)，而且还要同时保障酸废液存储条件和放射性屏蔽存储条件，硬件成本过高。进一步，即使解控后，如此大量的酸废液也还需投入大量资金进行处理。

为了解决上述问题，实现本发明的目的，本发明采用的技术方案如下：

一种镧系树脂循环洗脱分离¹⁷⁶yb和¹⁷⁷lu的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)上样：使用acid1酸溶液溶解含有需要上样的¹⁷⁷lu/¹⁷⁶yb混合物，然后将溶解后的所得物上样加载到lnr柱上，所述acid1酸溶液的浓度为c1；

(2)¹⁷⁶yb循环洗脱流程：开始树脂柱b对废液i进行“¹⁷⁶yb循环洗脱流程”，采用acid2酸溶液对lnr柱进行洗脱，所述acid2酸溶液的浓度为c2，且c2＞c1，洗脱后原上样液中主要的¹⁷⁶yb(可能含有少量¹⁷⁷lu)被吸附在树脂柱b上，洗脱过程中树脂柱b流出溶液可以用于直接用于继续洗脱lnr柱；

(3)¹⁷⁷lu循环洗脱流程：将lnr柱出口接入到树脂柱c的入口进行¹⁷⁷lu循环洗脱，采用acid3酸溶液洗脱lnr柱，所述acid3酸溶液的浓度为c3，且c3＞c2，洗脱结束后原上样液中¹⁷⁷主要的¹⁷⁷lu(含有少量¹⁷⁶yb)被吸附在树脂柱c上，洗脱过程中树脂柱c流出溶液直接用于继续洗脱lnr柱。

进一步的是，步骤(2)中所述“¹⁷⁶yb循环洗脱流程”具体包括以下步骤：

s1：lnr柱上，完成步骤(1)的上样流程后，将lnr出口接入到树脂柱b的入口；

s2：将树脂柱b的出口接到acid2酸溶液的存储瓶(lnr柱上样瓶)中；

s3：向lnr柱中注入acid2酸溶液进行洗脱；

s4：当¹⁷⁶yb达到最优的分离时，停止注入acid2酸溶液，进行步骤(3)的操作。

进一步的是，步骤(3)中所述“¹⁷⁷lu循环洗脱流程”具体包括以下步骤：

a1：lnr柱上，完成步骤(2)的“¹⁷⁶yb循环洗脱流程”后，将lnr柱出口接入到树脂柱c的入口；

a2：将树脂柱c的出口接到acid3酸溶液的存储瓶(lnr柱上样瓶)中；

a3：向lnr柱中注入acid3酸溶液进行洗脱；

a4：当¹⁷⁷lu被完全洗脱时，停止注入acid3酸溶液。

进一步的是，所述树脂柱b和树脂柱c均填装normal-dga树脂、breached-dga树脂或具有同样功能的同类树脂，树脂柱b用于吸附acid2酸溶液中所有的¹⁷⁶yb和¹⁷⁷lu金属离子，树脂柱c用于吸附acid3酸溶液中所有的¹⁷⁶yb和¹⁷⁷lu金属离子。

进一步的是，所述acid2酸溶液为硝酸溶液，其酸浓度范围c2为0.5m～4m；所述acid3酸溶液为硝酸溶液，其酸浓度范围c3为acid2酸溶液的酸浓度c2的1.5～3.0倍，优选为2.0倍。此处c2的浓度范围可依据不同的镧系树脂种类进行确定。

进一步的是，所述树脂柱b的体积由步骤(1)中¹⁷⁶yb的含量决定，保证树脂柱b完全吸附¹⁷⁶yb后，保留有10～100％的体积余量，优选为保留70～90％的体积余量；所述树脂柱c的体积由步骤(1)中¹⁷⁶yb含量决定，保证树脂柱c完全吸附步骤(1)上样量中10％的¹⁷⁶yb，并保留20～200％的体积余量，优选保留100～150％的体积余量。

进一步的是，步骤s3中向lnr柱中注入acid2酸溶液进行洗脱时，其流速控制为0.02～0.2bv/min，优选为0.08～0.10bv/min。

进一步的是，步骤a3中所述向lnr柱中注入acid3酸溶液进行洗脱时，其流速控制为0.02～0.2bv/min，优选为0.04～0.06bv/min。

进一步的是，所述步骤s4中当¹⁷⁶yb达到最优的分离时，流经lnr树脂柱的acid2酸溶液的总体积为6～12bv。

进一步的是，步骤a4中所述当¹⁷⁷lu被完全洗脱时，流经lnr树脂柱的acid3酸溶液的总体积为2～4bv，优选为2.5bv。

需要指出的是，上述lnr树脂柱可以是市售的标准型号lnr树脂柱(包括ln、ln2、ln3)，或者通过自制获得的类似lnr树脂柱。

上述自制的树脂柱指通过不同的基底树脂，负载与标准lnr树脂相同的负载物，获得的通用意义上的各种镧系树脂。

上述负载物包括二(2-乙基己基)磷酸酯(hdehp)，2-乙基己基膦酸单2-乙基己酯(heh[ehp])或二(2-乙基己基)磷酸(h[tmpep])。

上述基底树脂包括不同材质的可以负载以上负载物的树脂材料，包括但不限于硅胶材质、二氧化硅材质、丙烯酸类聚合物、苯乙烯聚合物等。

上述树脂柱b和c可以是市售的normal-dga，breached-dga等树脂，也可以是自制的同类树脂。

进一步的是以上自制的树脂可以是指通过基底树脂负载dga类有机化合物获得的树脂。

进一步的是，所述dga类有机化合物包括todga或tehdga。其中的todga是指n,n,n′,n′-tetraoctyldiglycolamide，其中的tehdga是指n,n,n′,n′-tetrakis-2-ethylhexyldiglycolamide。

进一步的是，所述基底树脂包括不同材质的可以负载dga类有机化合物的树脂材料，包括但不限于硅胶材质、二氧化硅材质、丙烯酸类聚合物或苯乙烯聚合物。

本发明的有益效果如下：

本发明提供的一种循环洗脱的流程工艺，大幅度降低了生产无载体¹⁷⁷lu过程中的高放高酸度废液量，根据实际实施情况，可以将单lnr柱分离过程中产生的acid2废液(图1中废液i)降低80～85％，acid3废液(图1中溶液ii)降低70～75％，整体废液量降低约80％。而如果采取多柱联合生产或者重复利用回收acid2和acid3，整体废液量将会进一步降低约90％。

附图说明

图1是现有通用的镧系树脂洗脱分离¹⁷⁶yb/¹⁷⁷lu的工艺流程图；

图2是本发明循环洗脱分离¹⁷⁶yb/¹⁷⁷lu的工艺流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

图1是现有通用的采用单级的无载体镧系树脂洗脱分离¹⁷⁶yb/¹⁷⁷lu的工艺流程图；图2是本实施例采用的循环洗脱分离¹⁷⁶yb/¹⁷⁷lu的工艺流程图。

本实施例中在“¹⁷⁶yb循环洗脱流程”之前已经完成图1中a步骤，并向lnr树脂柱注入约80ml的1.5mhno3平衡。其中，a步骤acid1溶液中含有180.3mg的¹⁷⁶yb和约1.8ci的¹⁷⁷lu。lnr树脂柱体积150cm³，填装市售ln2树脂(triskem公司生产)。树脂柱b为体积16cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)。树脂柱c为体积2cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)。acid2为1.5mhno3，acid2储液瓶内预装150ml。acid3为3mhno3，acid3储液瓶内预装75ml。

本实施例的循环洗脱工艺流程主要步骤如下：

步骤1：将lnr树脂柱入口放入acid2储液瓶中，将树脂柱b的出口接到acid2储液瓶中。

步骤2：以15ml/min流速向lnr柱注入acid2溶液，合计80min后停止注入acid2。

步骤3：将lnr树脂柱入口放入acid3储液瓶中，将lnr柱出口接入到树脂柱c的入口。

步骤4：将树脂柱c的出口接到acid3储液瓶中。

步骤5：以7.5ml/min流速lnr柱注入acid3，向lnr柱注入acid3溶液，合计50min后停止。

实施例2

本实施例中在“¹⁷⁶yb循环洗脱流程”之前已经完成图1中a步骤，并向lnr树脂柱注入约100ml的3.1mhno3平衡。其中，a步骤acid1溶液中含有290mg的¹⁷⁶yb和约2.1ci的¹⁷⁷lu。lnr树脂柱体积150cm³，填装lnr树脂(自制树脂，苯乙烯类聚合物负载hdehp)。树脂柱b为体积22cm³，填装自制dga树脂(自制树脂，丙烯类聚合物负载todga，极限吸附yb量为24mg/cm³)。树脂柱c为体积3.5cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)。acid2为3.1mhno3，acid2储液瓶内预装150ml。acid3为6.2mhno3，acid3储液瓶内预装75ml。

本实施例的循环洗脱工艺流程主要步骤如下：

步骤1：将lnr树脂柱入口放入acid2储液瓶中，将树脂柱b的出口接到acid2储液瓶中。

步骤2：以15ml/min流速向lnr柱注入acid2溶液，合计110min后停止注入acid2。

步骤3：将lnr树脂柱入口放入acid3储液瓶中，将lnr柱出口接入到树脂柱c的入口。

步骤4：将树脂柱c的出口接到acid3储液瓶中。

步骤5：以7.5ml/min流速lnr柱注入acid3，向lnr柱注入acid3溶液，合计50min后停止。

实施例3

本实施例中在“¹⁷⁶yb循环洗脱流程”之前已经完成图1中a步骤，并向lnr树脂柱注入约400ml的2.4mhno3平衡。其中，a步骤acid1溶液中含有900mg的¹⁷⁶yb和约8.4ci的¹⁷⁷lu。lnr树脂柱体积450cm³，填装自制的lnr树脂(自制树脂，丙烯酸类聚合物负载hdehp)。树脂柱b为体积80cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)。树脂柱c为体积11cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)。acid2为2.4mhno3，acid2储液瓶内预装800ml。acid3为4.8mhno3，acid3储液瓶内预装300ml。

本实施例的循环洗脱工艺流程主要步骤如下：

步骤1：将lnr树脂柱入口放入acid2储液瓶中，将树脂柱b的出口接到acid2储液瓶中。

步骤2：以40ml/min流速向lnr柱注入acid2溶液，合计112min后停止注入acid2。

步骤3：将lnr树脂柱入口放入acid3储液瓶中，将lnr柱出口接入到树脂柱c的入口。

步骤4：将树脂柱c的出口接到acid3储液瓶中。

步骤5：以18ml/min流速lnr柱注入acid3，向lnr柱注入acid3溶液，合计63min后停止。

测试例1

图1是现有通用的采用单级的无载体镧系树脂洗脱分离¹⁷⁶yb/¹⁷⁷lu的工艺流程图；图2是实施例1～3采用的循环洗脱分离¹⁷⁶yb/¹⁷⁷lu的工艺流程图。本测试例采用图1的流程进行¹⁷⁶yb和¹⁷⁷lu的分离，所使用起始溶液同实施例1。本测试例的目的是为确认通用方法(图1)中的流程产生废液总量，并与实施例1进行对比。

本测试例中之前已经完成图1中a步骤，其中，a步骤acid1溶液中含有182.1mg的¹⁷⁶yb和约1.62ci的¹⁷⁷lu，lnr树脂柱体积150cm³，填装市售ln2树脂(triskem公司生产)，树脂柱b为体积16cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)，树脂柱c为体积2cm³，填装breached-dga树脂(triskem公司生产，极限吸附yb量为20mg/cm³)，acid2为1.5mhno3，acid3为3mhno3。

本测试例的洗脱工艺流程如下(所述树脂柱、溶液、储液瓶等均为图1中所标识)：

步骤1：将lnr树脂柱入口放入acid2储液瓶中，出口放入废液i的收集容器中。

步骤2：以15ml/min流速向lnr柱注入acid2溶液，合计85min后停止注入acid2。

步骤3：将lnr树脂柱入口放入acid3储液瓶中，，出口放入溶液ii的收集容器中。

步骤4：以7.5ml/min流速lnr柱注入acid3，向lnr柱注入acid3溶液，合计50min后停止。

以下总结实施例1～3和测试例1的废液量。同时，为更清晰的描述实施例2和3中废液降低量，通过理论分析，估算了实施例2和实施例3中的起始溶液如果采用图1的方案，所产生的废液总量。

表1实施例和测试例废液量总结

^a“acid2废液”在图1方案中指废液i的总量，图2方案中包括acid2储液瓶中液体和洗脱开始前平衡用溶液。

^b“acid3废液”在图1方案中指溶液ii的总量，图2方案中为acid3储液瓶中液体。

^c“图2方案废液降低”计算公式为：

(图2方案废液总量(ml)-图1方案废液总量(ml))÷图1方案废液总量(ml)×100％。

^d测试例1。

^e实施例1～3。

^f理论推算值。

通过测试发现，本发明方法可以将单lnr柱分离过程中产生的acid2废液(相比于图1中废液i)降低80～85％，acid3废液(相比于图1中溶液ii)降低70～80％，整体废液量降低约80％。