一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金

本发明属于镁合金领域，具体涉及一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金。

背景技术：

1、据统计，2020年中国癌症的发病率和致死率分别为23.7％和30.2％，癌症严重影响着人们的生活质量和生命健康安全。药物治疗、放射治疗和外科手术是目前常采用的癌症治疗方式，但三种治疗方式都存在一定的问题。药物治疗和放射治疗会对人体造成组织损伤和脱发等不良后果，外科手术仅针对早期癌症治疗有效，且如果未能完全去除病变组织，易造成癌症二次复发。因此，开发新型的癌症治疗方式，减少对人体组织的损伤，提高癌症的治愈率是目前亟待解决的重要问题。

2、就目前来讲，抗肿瘤镁合金的主要研究思路是通过镁合金植入后与体液环境反应释放的降解产物(碱性环境、镁离子和氢气)实现抗肿瘤作用。如peng等(acta biomater,128:514-522)发现镁离子浓度较高会促进胃癌细胞凋亡抑制癌症细胞增殖，而ph值较高会通过阻碍肿瘤细胞dna合成前期的顺利进行抑制其增殖。zan等(bioact mater,9:385-396)发现镁合金降解后释放的氢气可以促进肿瘤抑制蛋白p53表达，进而导致镁合金表现出一定的抗肿瘤作用。总结来说，目前关于镁合金抗肿瘤的研究主要是基于镁合金植入后高浓度降解产物对肿瘤的抑制作用，但由于镁合金植入后内皮细胞和纤维细胞会迅速粘附在镁合金表面，随着植入之间的延长镁合金逐渐被新生组织包裹，导致镁合金体内的降解速率远低于体外降解速率，低降解速率导致较低的降解产物浓度，最终影响镁合金的抗肿瘤作用。而镁合金的降解速度过快则会导致溶血、溶骨和皮下囊肿等情况发生，直接危害患者的生命健康安全。因此，很难控制镁合金在体内的降解速率并确保其能发挥良好的抗肿瘤作用。

技术实现思路

1、针对现有技术中的问题，本发明提供一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金，将具有优异的抗肿瘤作用的锰(mn)元素加入到镁合金中，通过相应的热处理以及制备工艺，改变锰元素在镁合金中的存在形式，进而调控含锰镁合金植入后释放的锰离子、镁离子和氢气等降解产物浓度，降解后的ph值、镁离子、锰离子和氢气浓度等可以通过阻碍肿瘤dna细胞蛋白合成，促进肿瘤抑制蛋白表达，增强免疫细胞杀伤力等方式实现抗肿瘤作用。一方面，降解后的局部微环境以及降解产物的代谢过程，可以保证植入物植入后在局部和全身均可发挥良好的抗肿瘤作用，该镁合金能够应用于生物医用材料领域涉及到的镁合金器件，在不伤害人体组织的前提下，实现癌症治疗，抑制癌症的转移和复发，提升手术的修复效果；另一方面，镁离子还可以充分发挥自身的促成骨和促血管化等生物功能化作用。

2、本发明的技术方案是：

3、一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金，其化学组成按重量百分比计，包含合金元素锌、锆、钙、铜、硅、锶和稀土元素中的一种或两种以上，且合金元素的含量总计小于10％，锰含量为12.1-20.0％，余量为镁。

4、进一步的，上述的一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金，该镁合金的熔炼方法为：将该镁合金在电磁搅拌炉中熔炼，在六氟化硫和二氧化碳混合气体保护下，加入中间合金以及小于100目的锰粉，600-690℃条件下熔化搅拌，保证富锰相均匀分散在合金内部，并在熔炼温度下浇铸，所述中间合金包括但不限于金纯镁，镁锌、镁锆、镁铜。

5、进一步的，上述的一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金，经铸造、轧制、挤压、拉拔和旋锻工艺制备镁合金型材，变形温度为300-400℃，变形前后截面面积比为为1:60～1:70，最大程度细化合金晶粒和富锰相，调控降解产物的释放量。

6、进一步的，上述的一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金，所述镁合金制备完成后，其抗肿瘤热处理方法为：将镁合金在350-500℃下保温2-12h，水冷或炉冷或空冷至室温，之后在150-300℃时效处理1-12h，水冷或炉冷或空冷至室温。固溶处理能确保mn元素完全溶于镁合金基体，最后在150-300℃时效处理1-12h，能确保镁合金内部析出大量的富锰相，时效处理的温度和时间过高或过低均会影响富锰相的析出，进而对镁合金的耐蚀性能和抗肿瘤作用产生影响。

7、进一步的，上述的一种兼具促成骨、促血管化和抗肿瘤作用的生物医用镁合金的应用，将所述镁合金应用包括但不限于骨钉、骨板、骨填充器件、支架、缝线、吻合钉和植介入治疗微球的材料及器件。

8、在本发明的成分设计中，mn是最重要的合金元素，是保证本发明能够具有优异的抗肿瘤作用的根本所在，mn元素是人体中必要的微量元素，在代谢、脑功能、促进骨骼生长等方面具有重要作用。此外，mn2+作为激活cgas-sting通路的激动剂，可以促进t细胞和自然杀伤细胞在肿瘤中的浸润和杀伤，具有良好的抗肿瘤作用。在镁合金中，mn元素可以和fe等杂质元素形成第二相，降低杂质元素对镁合金耐蚀性能的不利影响。通过热处理和加工工艺调控镁合金内部的富锰相以及镁合金的腐蚀速率，控制降解后溶出的锰离子、镁离子和氢气浓度，可以确保镁合金在局部和全身发挥优异的抗肿瘤作用。热处理和加工后的含锰镁合金微观尺寸和腐蚀速率特征在于，晶粒尺寸1～20μm，第二相体积分数1～30％，腐蚀速率0.1～5mm/y。此外，选择镁合金基体亦是本发明的重要组成部分，镁合金降解后的镁离子可以通过影响成骨细胞和内皮细胞等组织愈合相关细胞的生物学响应，保证植入材料具有促成骨和促血管化等生物功能化作用，提升其作为植入物植入后的修复效果。

9、本发明的优点及有益效果：

10、1、本发明创新性地提出了在镁合金中添加具有优异抗肿瘤作用的mn元素，设计出了一种具有抗肿瘤作用的生物医用镁合金。通过调控镁合金中的mn元素含量及相应的热处理工艺，使镁合金基体中析出大量的具有抗肿瘤作用的富锰相，基于微观组织调控，控制含锰镁合金降解后镁离子、锰离子和氢气等降解产物浓度，保证镁合金在局部和全身发挥优异的抗肿瘤作用，同时兼具促成骨和促血管化等生物功能化作用，具有广阔的应用前景。

11、2、本发明中的锰元素含量亦是保证本发明中镁合金抑制癌症转移和复发的关键，锰元素含量直接决定其在植入后释放的降解产物中锰离子的浓度，只有达到起效浓度后，才会基于调控免疫反应，抑制肿瘤转移和复发，当镁合金中锰含量小于12％时，释放的锰离子虽能在一定程度上抑制肿瘤生长，但效果不明显，因此需与抗肿瘤药物复合才能达到抑制肿瘤转移和复发的效果。而当锰含量达到12％后，释放的锰离子可以对肿瘤生长起到明显的抑制作用，无需抗肿瘤药物配合。

12、3、本发明的镁合金可应用于癌症全周期治疗过程中的多种治疗方式，对癌症具有良好的治疗和预防作用。外科手术清除癌变组织后，在组织重建过程中使用本发明中具有抗肿瘤作用的镁合金制成的医用器件，降解过程中释放的mn2+可起到积极的预防作用，降低癌症复发的风险。药物治疗或放射治疗可配合在病变组织周围植入本发明中具有抗肿瘤作用的镁合金材料，通过免疫抑制剂、射线以及降解释放的mg2+、mn2+和h2的共同作用，识别并杀伤癌细胞，清除病变组织，起到优异的抗肿瘤作用。同时mg2+具有促成骨和促血管化等生物功能作用，可以提升组织修复效果。