颗粒功能化的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2013年02月15日提交的、题为"纳米颗粒功能化（NAN0PARTICLE FUNCTIONALIZATION)的美国专利申请号61/765,444的优先权，其全文通过引用结合入本 文。
技术领域
[0003] 本发明涉及颗粒。
【背景技术】
[0004] 颗粒在工业、研究和药学等领域中具有许多应用。可赋予颗粒多种物理或化学性 质（例如体积或质量）。随着颗粒尺寸减小，与大体积的金属相比，这些性质发生变化。颗 粒的尺寸以及由此颗粒的表面积可影响形成颗粒的材料的物理、化学和/或药物学性质。
[0005] 在这个广阔的舞台上，微米尺度和纳米尺度尺寸的颗粒可用于多种应用。纳米颗 粒通常理解为包括至少一个维度小于IOOnm的微观颗粒，而微米颗粒通常理解为包括尺寸 为0.I-IOOym的颗粒。在其它领域中，由磁性材料制造的纳米颗粒已引起许多领域的研究 者的日益增加的兴趣，因为它们有望用于多种领域例如生物医学、磁性共振成像（MRI)，细 胞和DNA分离，药物输送，基因克隆，用于癌症治疗的热疗和磁性记录介质。
[0006] 裸露金属颗粒是高度化学活性的，在空气中易于氧化，这可导致损失磁性和/ 或分散能力。具有小尺寸例如小于IOnm的颗粒具有更多的活性表面，并可容易地与 任意基质材料（例如，在它们的制造过程中在它们周围的氏0和/或化学品）相互作 用。因此，在没有聚集或沉淀的情况下，将金属颗粒的稳定性保持延长的时间段是重要 的问题。几乎对于金属颗粒的任何应用而言，稳定性都是关键要求。特别是纯金属例如 Fe, Co,Ni,Mn,Ti, Cr, CaAl，Ag和Zn和它们的金属合金对空气非常敏感。因此，使用纯金属 或合金的显著难度源自它们在空气中氧化的不稳定性；此外，颗粒越小，越容易发生氧化。 微米尺度和纳米尺度范围的颗粒固有地呈现长期不稳定性。这种小的颗粒趋于形成聚集 体，来降低与微米尺寸和纳米尺寸颗粒的高表面积和体积比例相关的能量。
[0007] 概述
[0008] 本文描述了颗粒功能化系统、用于制备功能化的颗粒的方法、包含这种颗粒的组 合物、包含颗粒的试剂盒和它们的应用。颗粒包括金属颗粒。在一些实施方式中，金属颗 粒是磁性颗粒。与其它金属颗粒制备相比，根据本发明原理的新颖的功能化的金属颗粒可 呈现改善的性质。具体来说，本发明概念提供新颖的颗粒，其包含金属核，该金属核具有用 一种或多种聚合物以向整体颗粒提供改善的或增强的能力的方式功能化的表面。根据本发 明概念制备的金属颗粒可用于不同的医学、工业和研究应用。
[0009] 在一些方面中，可在形成颗粒时对颗粒进行功能化，这可消除在颗粒表面处的不 利的反应。例如，当在真空或超高真空（UHV)环境中产生颗粒时，可在该真空环境之内提 供表面功能化，然后将颗粒暴露于真空以外的环境条件。可最小化或避免在空气中的潜在 的氧化。因此，本发明方法可提供用于颗粒的流线型、一步法功能化方法。
[0010] 实施方式可提供下述的任意或全部优势。可改善金属颗粒的构建。可在构建颗粒 时，将该颗粒功能化。可更有效地形成具有非均相结构的颗粒。根据本发明概念的功能化的 表面可改变或改善颗粒表面的性质。在一些实施方式中，本发明功能化的表面可提供涂覆 的层，其可用于固定其它试剂例如化学部分或生物试剂，例如小分子、蛋白质、核酸或细胞。 根据本发明原理的功能化的颗粒可提供例如高分散性、高反应性和易于分离的优势。
[0011] 在第一方面中，颗粒功能化系统包含：材料的靶；向靶提供溅射气体的气体源； 至少施加到靶的电压，且该电压导致来自离子化气体的离子撞击靶的表面和释放所述材料 的原子；至少一种磁体，其提供控制离子和电子运动以及源自释放的原子的颗粒的成核， 形成和生长的磁场；和颗粒收集装置，其收集刚制备的颗粒，该收集装置包含基材和设置 在基材上的聚合物功能化涂层，其中颗粒冲击涂层并与功能化涂层的分子形成连接。
[0012] 实施方式可包括下述的任意或全部特征。颗粒可为金属颗粒。颗粒可包括FeCo ，FeCo-FeCoO,FeCo-Au,FeCo-Ag,FeCo-SiO2,FeCo-TiO2,Fe-Ag，Co-Au，C,和Fe-Au，Fe-TiO2 ,Fe5Si3,Fe3Si,Fe16N2,FeN,FeSi3-Au,Fe5Si3-SiO2,Fe5Si3-Au,Fe16N2-Fe(N),Fe16C2,Fe16C2-Au, Fe16N2-Au,Fe16N2-Ag,Fe16N2-Al2O3,Fe16N2-TiO2，或Fe16N2-Si02。功能化聚合物可选自乙烯基 聚合物、脂肪酸、聚醚、聚酯、丙烯酸类聚合物和芳香族聚合物。在一种实施方式中，功能 化聚合物是单官能度聚合物，其包含选自羟基（-0H)，羧基（-C00H)，巯基（-SH)，磷酸根 (-PO43 )，硫酸根（-SO42),醛基（-CH0)，和硫离子（S2)的官能团。在另一种实施方式中， 功能化聚合物包含双官能度聚合物，其包含第一官能团和第二官能团。第二官能团可与第 一官能团相同或不同。第二官能团独立地选自羟基（-CM)，羧基（-C00H)，巯基（-SH)，磷 酸根（-PO43)，硫酸根（-SO42 )，醛基（-CH0)和硫离子（S2)。
[0013] 在另一方面中，一种制备功能化颗粒的方法包括：在超高真空条件下，将溅射气 体（例如，Ar,Ne,Kr和/或与He的混合物）引入颗粒源；对所述气体进行离子化；使该离 子化的气体通过靶之间的开口中的等离子体区域或通过靶来从靶释放原子，由此形成包 含释放的原子的等离子体；对包含释放的原子的等离子体进行冷凝来得到颗粒；在收集装 置上收集颗粒，该收集装置包含基材和设置在基材上的聚合物功能化涂层，其中该颗粒冲 击功能化涂层的分子并与之形成连接。
[0014] 实施方式可包括下述的任意或全部特征。所述方法还可包含对沉积的颗粒进行干 燥，由此得到干燥形式的功能化的金属颗粒。在一些实施方式中，所述方法还可包含在合 适的溶剂中溶解含沉积的颗粒的载体，由此在水或有机溶剂中分散颗粒。可基于用来形成 载体的材料来选择合适的有机溶剂。示例性有机溶剂包括但不限于氯仿、2- 丁酮、甲醇、乙 醇、苯等。可对包含沉积的颗粒的载体进行洗涤，由此从收集装置释放功能化的颗粒。
[0015] 在其它方面中，功能化的颗粒包含：金属核和涂层，所述涂层包含至少一种聚合 物，其中聚合物直接连接到金属核的表面。
[0016] 在其它方面中，功能化的颗粒包含：多个金属核（或许多金属核的簇）和涂层， 所述涂层包含至少一种聚合物，其中聚合物直接连接到该多个金属核的表面。
[0017] 实施方式可包括下述的任意或全部特征。金属核可包含磁性颗粒。在一些方面 中，金属核包含超顺磁颗粒核。用于金属颗粒的示例性材料可包括下述的一种或多种：铁、 娃、氮、碳和/或钴。超顺磁颗粒材料的示例包括但不限于FeCo,FeCo-FeCoO,FeCo-Au,FeC o-Ag，FeCo-SiO2,FeCo-TiO2,Fe-Ag，Co-Au，C，和Fe-Au，Fe-TiO2,Fe5Si3,Fe3Si,Fe16N2,FeN，F eSi3-Au,Fe5Si3-SiO2,Fe5Si3-Au,Fe16N2-Fe(N),Fe16C2,Fe16C2-Au,Fe16N2-Au,Fe16N2-Ag,Fe16N2-Al2O3,Fe16N2-TiO2,或Fe16N2-Si02。
[0018] 可为颗粒核提供一种或多种聚合物的涂层。在一些方面中，聚合物包含惰性和无 毒聚合物。聚合物的例子包括但不限于乙烯基聚合物、脂肪酸、聚醚、聚酯、丙烯酸类聚合物 和芳香族聚合物。
[0019] 聚合物可包含一种或多种官能团来促进与颗粒核的连接。在一些方面中，第一 官能团是能向颗粒贡献电子来与颗粒表面形成连接的部分，由此在聚合物和颗粒表面之 间形成连接。例如，在一些实施方式中，聚合物可包含第一官能团例如羟基（-0H)，羧基 (-C00H)，巯基（-SH)，磷酸根（-PO43),硫酸根（-SO42),醛基（-CH0)，硫离子（S2)等，该 官能团能结合金属颗粒。
[0020] 任选地，聚合物可包含第二官能团，其能将化合物结合到颗粒。根据这些方面， 功能化的颗粒可提供可定制的颗粒，通过将选定的化合物结合到第二官能团可将该颗粒调 节用于特定的应用。因此，将特定化合物的选择留给终端用户。可结合到本发明颗粒的说 明性化合物可包括但不限于小分子、蛋白质、核酸、靶向配体、多肽、抗体、抗体片段、可检测 的部分、生物活性试剂（如药物）、成像剂等。
[0021] 在一些实施方式中，功能化的颗粒为基本上干燥的形式。
[0022] 在其它实施方式中，还提供功能化的颗粒的水性分散体。如有需要，可将颗粒分散 在水中或缓冲液中。
[0023] 还在其它实施方式中，提供试剂盒（kit)，其包含干燥形式的功能化的金属颗粒， 和/或更多的其它的组分例如用于分散颗粒的溶剂、要结合到功能化的颗粒的其它的化合 物、缓冲液、其它的试剂等。任选地，试剂盒可包含功能化的金属颗粒的分散体，该分散体 包含水性的或有机的溶剂或缓冲液。
[0024] 在其它实施方式中，提供试剂盒，其包含干燥形式的功能化的颗粒和/或颗粒组 装件，和一种或多种其它的组分例如用于分散颗粒的溶剂和/或要结合到功能化的颗粒的 其它化合物。颗粒和/或颗粒组装件的尺寸可为10纳米到最高达几百纳米。颗粒和/或颗 粒的团簇可为非磁性材料和/或磁性材料与非磁性材料的混合物。任选地，试剂盒可包含 功能化的颗粒和/或颗粒组装件的分散体，该分散体包含水性的或有机的溶剂或缓冲液。
[0025] 在一些方面中，药物组合物包含：功能化的颗粒和药学可接受的载体。
[0026] 在附图和以下描述中详细说明了一种或多种实施方式。通过说明书、附图和权利 要求书，不难了解其它的特征和优点。
【附图说明】
[0027] 图1显示示例系统，其可用于颗粒的喷涂功能化。
[0028] 图2显示示例系统，其可用于颗粒的连续或分步的间隔收集功能化。
[0029] 图3显示图2中系统的另一视图。
[0030] 图4是FeCo纳米颗粒的照片，其用油酸功能化并通过用氯仿洗涤从收集基材移 除。
[0031] 图5示意性地显示用聚苯乙稀功能化的纳米颗粒。
[0032] 图6是几种在