陶瓷组合物和使用方法与流程

背景技术：

1、三维(3d)打印是由数字文件制备三维固体物体的制造过程。在3d打印的添加过程中，通过放置连续的材料层来创建物体，直至创建所需物体，精度高达微米。与计算机辅助设计(cad)软件配合，3d打印能够生产复杂的功能形状，其与传统制造方法相比，可以轻松定制。

2、如果支架和/或其他形式的移植材料可以匹配天然组织的机械特性，则外科植入该植入物以促进组织再生是一种有用的技术。各种材料可用作制造用于植入的多孔3d打印结构的油墨，包括模拟组织并使组织能够再生长的材料。具有有效生物活性和机械特性的油墨是天然组织再生所需的，如果用于3d打印中，则可以定制并用于大组织缺损修复。

技术实现思路

1、本公开内容提供了用于3d打印支架的油墨制剂和方法。还提供了可使用此类油墨制剂和方法生成的支架。支架可涂覆有治疗剂(诸如促进骨生长的治疗剂)并且/或者接种有细胞，以生成用于组织置换和移植的装置。对于一些装置，治疗剂可经由与支架组分(诸如陶瓷材料)相互作用的靶向部分栓系至支架。本文所述的材料和方法的优点包括提供3d打印的可定制植入物以及更通用的物体，诸如条带、块或圆柱形物体。由于植入物是3d打印的，植入物几何形状的精确控制是可能的。因此，用这些油墨打印的植入物适用于许多不同疗法，包括长骨修复、脊柱融合、颌面结构等。油墨的不同制剂产生的材料导致可植入装置具有不同特性，包括不同的孔隙率和柔性。

2、本公开内容的各种油墨和支架设计为增强治疗剂和/或靶向部分对支架组分(诸如陶瓷材料，如β-磷酸三钙)的可及性。例如，实施例1-2中描述的油墨制剂。

3、本公开内容的各种油墨和方法设计为通过将油墨转化成1.75mm直径的长丝来提高3d打印的支架的可制造性。以长丝形式(而不是基于注射器的生物打印油墨)，在需要重新填充3d打印机中的材料之前，可以连续地制备、存储和使用更大量的材料(例如，缠绕在卷轴上的1kg长丝)。附加地，熔丝制造(fff)3d打印机通常具有比基于注射器的生物打印机更大的可用构建体积，并且可以以更快的喷嘴速度进行打印，这两者都提高了制造吞吐量。此外，与种类相对较少的基于注射器的生物打印机相比，市场上存在种类广泛的fff打印机。例如，将油墨制剂#5和#6都制成1.75mm直径的长丝材料，并在fff 3d打印机中进行展示，如实施例1-2中进一步描述的。

4、本公开内容的各种油墨和支架设计为优化支架的生物吸收特性。例如，油墨制剂#2(己内酯/乙交酯共聚物(95∶5))、油墨制剂#3(己内酯/乙交酯共聚物(90∶10))和油墨制剂#4(聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物(50∶50))中使用的共聚物的吸收速率比聚己内酯更快。吸收速率从最慢到最快如下：聚己内酯、聚己内酯/聚乙交酯共聚物(95∶5)、聚己内酯/乙交酯共聚物(90∶10)、聚对二氧环己酮/l-丙交酯共聚物(90∶10)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物(50∶50)。

5、在一方面，本文提供了一种三维结构，该三维结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷和按重量计约10％至约50％的聚合物，其中该结构具有多个微孔。在一些实施方式中，微孔的平均孔径为约1微米至约500微米、或约50微米至约250微米、或约150微米直径。在一些实施方式中，微孔为结构提供附加表面积以用于与治疗剂接触。在一些实施方式中，微孔在从结构中除去一种或多种成孔剂之后形成。在一些实施方式中，成孔剂包括第二聚合物、糖或盐，或其组合。在一些实施方式中，微孔通过由在结构制造期间存在的发泡剂释放二氧化碳而形成。在一些实施方式中，发泡剂包括碳酸氢钠。

6、在另一方面，本文提供了一种三维结构，该三维结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷和按重量计约10％至约50％的聚合物，其中该结构的开口孔隙率为约15％至约50％。

7、在另一方面，本文提供了一种三维结构，该三维结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷和按重量计约10％至约50％的聚合物，其中该结构的密度为约1g/cm3至约2g/cm3。

8、在另一方面，本文提供了一种三维结构，该三维结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷和按重量计约10％至约50％的聚合物，其中该结构的支柱直径为约300微米至约600微米。

9、在本文提供的结构的一些实施方式中，陶瓷包括磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、骨、硅酸盐或钒酸盐，或其组合。在本文提供的结构的一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯、己内酯/乙交酯共聚物、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或对二氧环己酮/l-丙交酯共聚物，或其组合。在本文提供的结构的一些实施方式中，陶瓷包括磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、骨、硅酸盐或钒酸盐，或其组合，并且聚合物包括聚己内酯、己内酯/乙交酯共聚物、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或对二氧环己酮/l-丙交酯共聚物，或其组合。

10、在本文提供的结构的一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯，并且陶瓷包括磷酸钙。在一些实施方式中，该结构包含按重量计约65％至约85％的磷酸钙和按重量计约15％至约35％的聚己内酯。在一些实施方式中，提供了一种结构，该结构包含按重量计约65％至约85％的磷酸钙和按重量计约15％至约35％的聚己内酯。

11、在本文提供的结构的一些实施方式中，聚合物包括己内酯/乙交酯共聚物，并且陶瓷包括磷酸钙。在一些实施方式中，该结构包含按重量计约65％至约85％的磷酸钙和按重量计约15％至约35％的己内酯/乙交酯共聚物。在一些实施方式中，提供了一种结构，该结构包含按重量计约65％至约85％的磷酸钙和按重量计约15％至约35％的己内酯/乙交酯共聚物。

12、在本文提供的结构的一些实施方式中，聚合物包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或对二氧环己酮/l-丙交酯共聚物，并且陶瓷包括磷酸钙。在一些实施方式中，该结构包含按重量计约65％至约85％的磷酸钙和按重量计约15％至约35％的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或对二氧环己酮/l-丙交酯共聚物。在一些实施方式中，提供了一种结构，该结构包含按重量计约65％至约85％的磷酸钙和按重量计约15％至约35％的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物或对二氧环己酮/l-丙交酯共聚物。

13、在本文提供的结构的一些实施方式中，该结构由包含陶瓷、聚合物和牺牲性成孔剂的油墨形成。在本文提供的结构的一些实施方式中，该结构使用基于挤出的三维打印方法由长丝形成。

14、还提供了一种装置，该装置包括本文提供的结构和治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂包括骨形态发生蛋白(bmp)。在一些实施方式中，治疗剂包括靶向部分，并且该靶向部分非共价结合至三维结构。在一些实施方式中，靶向部分包括与表2-3的序列中的任一个具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％同一性的多肽。在一些实施方式中，治疗剂包括嵌合多肽，该嵌合多肽包括与seq id no:433-441中的任一个具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％同一性的序列。

15、在一方面，本文提供了一种装置，该装置包括：治疗剂和打印的三维结构，该打印的三维结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷和按重量计约10％至约50％的聚合物。在一些实施方式中，治疗剂非共价结合至打印的三维结构。在一些实施方式中，陶瓷包括磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、骨、硅酸盐或钒酸盐，或其组合。在一些实施方式中，陶瓷包括β-磷酸三钙(β-tcp)。在一些实施方式中，结构包含按重量计约70％至约80％的陶瓷。在一些实施方式中，结构包含按重量计约75％的陶瓷。在一些实施方式中，聚合物包括聚酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)、聚乙交酯、丙交酯或聚对二氧环己酮(pds)，或其组合。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)。在一些实施方式中，聚合物包括聚乙交酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚对二氧环己酮(pds)。在一些实施方式中，聚合物包括丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括l-丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括聚(d,l-丙交酯)。在一些实施方式中，聚合物包括共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含聚己内酯(pcl)和聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pcl和按摩尔计约5-10％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约40-60％的聚(d,l-丙交酯)和按摩尔计约40-60％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-乙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-l-丙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的l-丙交酯。在一些实施方式中，结构包含按重量计约15％至约25％的聚合物。在一些实施方式中，结构包含按重量计约25％的聚合物。在一些实施方式中，打印的三维结构由油墨形成，该油墨包含按重量计约30％至约70％的陶瓷、按重量计约10％至约30％的聚合物并且任选地包含一种或多种附加试剂。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约50％至约70％的陶瓷。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约60％的陶瓷。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约15％至约25％的陶瓷。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约20％的陶瓷。在一些实施方式中，油墨包含一种或多种附加试剂。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约1％至约30％的一种或多种附加试剂。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括附加聚合物、颗粒或发泡剂，或其组合。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括附加聚合物。在一些实施方式中，附加聚合物包括聚乙二醇。在一些实施方式中，附加聚合物以按重量计约10％至约30％存在于油墨中。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括颗粒。在一些实施方式中，颗粒包括氯化钠、氯化钙、蔗糖、海藻糖(例如，α,α海藻糖二水合物)或甘露醇(例如，d-甘露醇)，或其组合。在一些实施方式中，颗粒以按重量计约1％至约10％存在于油墨中。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括发泡剂。在一些实施方式中，发泡剂包括烘焙粉(例如，磷酸一钙、碳酸氢钠、玉米淀粉)和/或偶氮二甲酰胺。在一些实施方式中，颗粒以按重量计约5％至约20％存在于油墨中。在一些实施方式中，治疗剂包括哺乳动物生长因子或其功能部分。在一些实施方式中，治疗剂包括选自表1的一种或多种多肽或其功能部分。在一些实施方式中，治疗剂包括骨形态发生蛋白(bmp)。在一些实施方式中，治疗剂包括靶向部分，并且该靶向部分非共价结合至打印的三维结构。在一些实施方式中，靶向部分以约1pm至约100μm的亲和力结合至打印的三维结构。在一些实施方式中，靶向部分包括与表2-3的序列中的任一个具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％同一性的多肽。在一些实施方式中，靶向部分包括选自表2-3的序列的约2、3、4、5、6、7、8、9或10个序列。在一些实施方式中，治疗剂包括嵌合多肽，该嵌合多肽包括与seq id no:433-441中的任一个具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％同一性的序列。

16、还提供了一种治疗有需要的对象的病况的方法，该方法包括向对象施用该装置。在一些实施方式中，病况包括骨缺损、软骨缺损、软组织缺损、腱缺损、筋膜缺损、韧带缺损、器官缺损、骨腱组织缺损、皮肤缺损、骨软骨缺损、骨质疏松症、缺血性坏死或先天性骨骼畸形，或其组合。在一些实施方式中，该方法包括脊柱融合。在一些实施方式中，脊柱融合包括后路腰椎融合(plf)和/或椎体间融合。在一些实施方式中，该方法包括骨修复、牙科修复、颅颌面修复、踝关节融合、脊柱后凸矫治术、骨成形术、舟状骨骨折修复、腱-骨修复、肋骨重建、软骨下骨修复、软骨修复或三维结构或装置的外科植入，或其组合。

17、还提供了一种制剂，该制剂包含按重量计约30％至约70％的陶瓷、按重量计约10％至约30％的聚合物并且任选地包含一种或多种附加试剂。在一些实施方式中，陶瓷包括磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、骨、硅酸盐或钒酸盐，或其组合。在一些实施方式中，陶瓷包括β-磷酸三钙(β-tcp)。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约50％至约70％的陶瓷。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约60％的陶瓷。在一些实施方式中，聚合物包括聚酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)、聚乙交酯、丙交酯或聚对二氧环己酮(pds)，或其组合。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)。在一些实施方式中，聚合物包括聚乙交酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚对二氧环己酮(pds)。在一些实施方式中，聚合物包括丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括l-丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括聚(d,l-丙交酯)。在一些实施方式中，聚合物包括共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含聚己内酯(pcl)和聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pcl和按摩尔计约5-10％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约40-60％的聚(d,l-丙交酯)和按摩尔计约40-60％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-乙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-l-丙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的l-丙交酯。在一些实施方式中，油墨包含一种或多种附加试剂。在一些实施方式中，油墨包含按重量计约1％至约30％的一种或多种附加试剂。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括附加聚合物、颗粒或发泡剂，或其组合。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括附加聚合物。在一些实施方式中，附加聚合物包括聚乙二醇。在一些实施方式中，附加聚合物以按重量计约10％至约30％存在于油墨中。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括颗粒。在一些实施方式中，颗粒包括氯化钠、氯化钙、蔗糖、海藻糖(例如，α,α海藻糖二水合物)或甘露醇(例如，d-甘露醇)，或其组合。在一些实施方式中，颗粒以按重量计约1％至约10％存在于油墨中。在一些实施方式中，一种或多种附加试剂包括发泡剂。在一些实施方式中，发泡剂包括烘焙粉(例如，磷酸一钙、碳酸氢钠、玉米淀粉)和/或偶氮二甲酰胺。在一些实施方式中，颗粒以按重量计约5％至约20％存在于油墨中。

18、还提供了一种长丝，该长丝包含该制剂。在一些实施方式中，长丝的直径为约1.5mm至约2mm。

19、还提供了一种制备三维结构的方法，该方法包括在三维打印方法中使用该制剂。

20、还提供了一种使用油墨制剂制备的三维结构。在一些实施方式中，结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷。在一些实施方式中，结构包含按重量计约50％至约90％的磷酸三钙。在一些实施方式中，结构包含按重量计约10％至约50％的聚合物。在一些实施方式中，聚合物包括聚酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)、聚乙交酯、丙交酯或聚对二氧环己酮(pds)，或其组合。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)。在一些实施方式中，聚合物包括聚乙交酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚对二氧环己酮(pds)。在一些实施方式中，聚合物包括丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括l-丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括聚(d,l-丙交酯)。在一些实施方式中，聚合物包括共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含聚己内酯(pcl)和聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pcl和按摩尔计约5-10％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约40-60％的聚(d,l-丙交酯)和按摩尔计约40-60％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-乙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-l-丙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的l-丙交酯。在一些实施方式中，结构包含按重量计约15％至约25％的聚合物。在一些实施方式中，结构包含按重量计约25％的聚合物。

21、还提供了一种三维结构，该三维结构包含按重量计约50％至约90％的陶瓷和按重量计约10％至约30％的聚合物。在一些实施方式中，陶瓷包括磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、骨、硅酸盐或钒酸盐，或其组合。在一些实施方式中，陶瓷包括β-磷酸三钙(β-tcp)。在一些实施方式中，结构包含按重量计约65％至约85％的陶瓷。在一些实施方式中，结构包含按重量计约70％至约80％的陶瓷。在一些实施方式中，结构包含按重量计约75％的陶瓷。在一些实施方式中，聚合物包括聚酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)、聚乙交酯、丙交酯或聚对二氧环己酮(pds)，或其组合。在一些实施方式中，聚合物包括聚己内酯(pcl)。在一些实施方式中，聚合物包括聚乙交酯。在一些实施方式中，聚合物包括聚对二氧环己酮(pds)。在一些实施方式中，聚合物包括丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括l-丙交酯。在一些实施方式中，丙交酯包括聚(d,l-丙交酯)。在一些实施方式中，聚合物包括共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含聚己内酯(pcl)和聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pcl和按摩尔计约5-10％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约40-60％的聚(d,l-丙交酯)和按摩尔计约40-60％的聚乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-乙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的乙交酯。在一些实施方式中，共聚物包括pds-l-丙交酯共聚物。在一些实施方式中，共聚物包含按摩尔计约90-95％的pds和按摩尔计约5-10％的l-丙交酯。在一些实施方式中，结构包含按重量计约15％至约25％的聚合物。在一些实施方式中，结构包含按重量计约25％的聚合物。在一些实施方式中，结构通过三维打印方法来制备。

22、还提供了一种制造三维结构的方法，该方法包括以三维形式沉积油墨制剂。在一些实施方式中，油墨制剂包括本文的油墨制剂。

23、还提供了一种治疗有需要的对象的病况的方法，该方法包括向对象的器官或组织递送结构。

24、还提供了一种治疗有需要的对象的病况的方法，该方法包括向对象的器官或组织递送通过本文的方法制造的结构。

25、在一些实施方式中，病况包括骨缺损、软骨缺损、软组织缺损、腱缺损、筋膜缺损、韧带缺损、器官缺损、骨腱组织缺损、皮肤缺损、骨软骨缺损、骨质疏松症、缺血性坏死或先天性骨骼畸形，或其组合。在一些实施方式中，该方法包括脊柱融合。在一些实施方式中，脊柱融合包括后路腰椎融合(plf)和/或椎体间融合。在一些实施方式中，该方法包括骨修复、牙科修复、颅颌面修复、踝关节融合、脊柱后凸矫治术、骨成形术、舟状骨骨折修复、腱-骨修复、肋骨重建、软骨下骨修复、软骨修复或三维结构或装置的外科植入，或其组合。在一些实施方式中，该方法还包括用治疗剂治疗对象。

26、还提供了一种向有需要的对象递送治疗剂的方法，该方法包括向对象的器官或组织递送包含治疗剂和结构的装置。

27、在一些实施方式中，治疗剂包括哺乳动物生长因子或其功能部分。在一些实施方式中，治疗剂包括选自表1的一种或多种多肽或其功能部分。在一些实施方式中，治疗剂包括骨形态发生蛋白(bmp)。在一些实施方式中，治疗剂包括非共价结合至结构的靶向部分。在一些实施方式中，靶向部分以约1pm至约100μm的亲和力结合至打印的三维结构。在一些实施方式中，靶向部分包括与表5-6的序列中的任一个具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％同一性的多肽。在一些实施方式中，靶向部分包括选自表5-6的序列的约2、3、4、5、6、7、8、9或10个序列。在一些实施方式中，治疗剂包括嵌合多肽或是嵌合多肽的一部分，该嵌合多肽包括与seq id no:433-441中的任一个具有至少约70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％同一性的序列。

28、在本文的装置和/或结构的一些实施方式中，结构的密度为约1g/cm3至约2g/cm3。在本文的装置和/或结构的一些实施方式中，结构的开口孔隙率为约15％至约50％。在本文的装置和/或结构的一些实施方式中，根据权利要求91-139中任一项所述的结构，其中结构的支柱直径为约300μm至约600μm。

29、在附图和以下描述中阐述了本公开内容的一个或多个实施方式的细节。本公开内容的其他特征、目的和优点将根据描述和附图以及权利要求显而易见。