1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体技术领域本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体。
背景技术：
去甲文拉法辛，英文名O-Desmethylvenlafaxine，化学名1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，CAS号：93413-62-8，是文拉法辛的主要代谢物，与文拉法辛一样具有对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的双重抑制作用。神经化学研究表明，去甲文拉法辛的药理活性是文拉法辛的0.2～3.3倍。由于其不良反应少、安全性高、且对β受体有快速下调作用而起效快的优点，与其他抗抑郁药物相比有明显优势，已成为治疗抑郁症的一线药物。目前，去甲文拉法辛的合成主要有如下两种方法：第一种是由文拉法辛去甲基制备得到，如WO2010079046、WO2010013050等，但该方法以文拉法辛为原料，由于文拉法辛比较昂贵，使得该方法成本较高，不适合用于商业上的工业规模化生产；第二种是由1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇经甲基化制备得到。第二种方法主要存在方式。一种是1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇在酚羟基非保护下甲基化，另一种方式进行了改进，在酚羟基受保护下进行甲基化。专利申请WO2008015584、WO2008013995、WO2008013993等文献中采用了第一种方式，如WO2008013993中公开的路线如下，。这种方法第一步缩合反应条件要求苛刻，且副产物多，第三步在酚羟基非保护下进行甲基化反应，反应选择性不好，副产物多。由于反应过程中副产物过多，该方法收率低，且产物分离纯化困难，不适合用于去甲文拉法辛的工业化生产。另一种方式进行了改进，在酚羟基受保护下进行甲基化，如WO2007147564、WO2008013993、WO2009084039等。如专利申请WO2009084039公布了如下所示的去甲文拉法辛合成路线，在酚羟基保护下完成甲基化，然后脱去酚羟基保护基制得去甲文拉法辛，。但是，该路线中化合物(Ⅲ)为经氰基还原制得，易使醚键断裂，形成副产物，且其产率较低，氰基还原步骤产率仅为79.2%。因此，为了适应去甲文拉法辛工业化生产，有必要开发一种收率高、产品质量好的1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体，该方法克服了现有制备方法中易产生副产物、收率低等缺点，更适合用于工业化生产。本发明的主要目的在于提供一种如式E所示的化合物1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法，。为了实现上述目的，本发明首先提供了一类制备1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的中间体，其结构式如下式B所示，。其中，R为H或羟基保护基，R′为氨基保护基。所述R优选为H或苄基；R′没有明显限制地可以为芳烃氧羰基或C1-C4的烷氧羰基，如苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基，优选为叔丁氧羰基、苯氧羰基或甲氧羰基。其中R为H时，即上述化合物为式B1所示化合物，该式B1化合物可以由式A化合物4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚经取代反应制备得到，，，其中，R′的定义如上所述。在一个优选的实施方式中，R′为叔丁氧羰基，即所述B1化合物为2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯。所述2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯由化合物A与二碳酸二叔丁酯在溶剂中，在碱性条件下反应得到。所述溶剂可以选自水与乙腈、醇类等有机溶剂的混合溶剂，醇类优选为乙醇、异丙醇、甲醇等。更优选地，所述溶剂为乙醇或甲醇与水的混合溶剂。提供所述碱性条件的试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等，优选为碳酸钾。所述2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成反应优选为在加热条件下进行，更优选地，反应在回流温度下进行。R为苄基时，即上述化合物为式B2所示化合物，该化合物可由式B1化合物经取代反应制备得到，。其中，所述R′的定义如上所述。在一个优选的实施方式中，R′为叔丁氧羰基，即B1化合物为2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯，B2化合物为2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯。所述2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯可由2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯与溴苄在有机溶剂中、碱性条件下反应制备得到。所述有机溶剂可以选自DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等，优选为乙腈。提供所述碱性条件的试剂可以选择碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠等，优选为碳酸钾。所述反应优选为在加热条件下进行，更优选地，反应在回流温度下进行进一步地，式B2化合物可以脱去氨基保护基，制备得到所述式E的化合物1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇或其酸加成盐。式B2化合物与酸反应可以脱去氨基保护基得到式D所示的1-[2-氨基-1-(4-苄氧...