5-氨基-1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物及其药物组合物和用途技术领域本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类5-氨基-1，4-二氢-1，8-萘啶类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，涉及该类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，特备是在制备治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的用途。
背景技术：
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征，临床表现为记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退，是仅次于阿尔茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。研究人员认为，一种损伤机制为：脑梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病变，导致脑组织容积减少、神经元迟发性坏死，进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损，乙酰胆碱释放减少，逐渐出现记忆障碍、认知障碍、社会和日常生活、活动能力下降。服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，能有效地改善患者的认知功能、执行功能和日常生活能力。血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加，导致学习和记忆功能下降。如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织，与钙通道有关的受体可逆地与之结合，从而抑制钙离子流入神经细胞，就可以提高对缺血的耐受性，扩张脑血管和改善脑供血，保护神经元，有效改善血管性痴呆患者的认知功能。而目前尚无一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物，因此，研发此类化合物，具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙离子通过钙通道流入细胞的化合物和药物组合物及其作为L-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，式I其中，R选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、杂脂环基、羟基、-NR8R9取代；X选自-O-，-NR7-；R8和R9独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，或者R8和R9合起来形成一个5至9个环原子的杂脂环基；R6和R7独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基；R1选自氢、羟基、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、-NR8R9取代；R2选自氢、卤素原子、硝基、氨基、羟基、三卤烷基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、-NR8R9取代；R3选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、-NR8R9取代；R4和R5独立选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、-NR8R9取代。作为优选，上述化合物中，R选自C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、氨基、硝基、氰基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、羟基、-NR8R9取代；X选自-O-，-NR7-；R8和R9独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，或者R8和R9合起来形成一个5至9个环原子的杂脂环基；R6和R7独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；R1选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、-NR8R9取代；R2选自卤素原子、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、-NR8R9取代；R3选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子取代；R4和R5独立选自C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，所述C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、-NR8R9取代。更优选地，上述化合物中，R选自C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、-NR8R9取代；X为选自-O-，-NR7-；R8和R9独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，或者R8和R9合起来形成一个5至9个环原子的杂脂环基；R6选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；R7选自氢、C1-C8烷基；R1选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、-NR8R9取代；R2选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基或C3-C8环烷基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、-NR8R9取代；R3选自氢、C1-C8烷基；R4和R5独立选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，所述C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-或/和-C(O)-置换，所述C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子取代。更优选地，上述化合物中，R选自苯基或C3-C6杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中两个相邻取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-被一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、-NR8R9取代；X为-O-；R8和R9独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基，或者R8和R9合起来形成一个5至9个环原子的杂脂环基；R6选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；R1选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、-NR8R9取代；R2选自三卤烷基、C1-C8烷基；R3选自氢、C1-C4烷基；R4和R5独立选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-SO2-或/和-C(O)-置换，所述C1-C4烷基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子取代。更优选地，上述化合物中，R选自苯基或C3-C6杂芳基，所述苯基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基中的任选-CH2-被一个或多个-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C6烷基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、-NR8R9取代；X为-O-；R8和R9独立选自氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基，或者R8和R9合起来形成一个5至9个环原子的杂脂环基；R6选自氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基；R1选自C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任选-CH2-可被一个或多个-O-、-S-、-C(O)-或/和-NR6-置换，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任意位置氢可被一个或多个卤素原子、氰基、-NR8R9取代；R2选自三卤甲基、C1-6烷基；R3选自氢、甲基、乙基；R4和R5独立选自C1-C4烷基。除非另有说明，在权利要求书和说明书中使用的以下术语具有下面讨论的含义：本申请书中提到的基团碳原子个数表示方法，例如C1-C10，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包含10个碳原子；烷基指的是饱和的脂烃基，包括直链和支链烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；亚烷基指的是二价烷基；链烯基指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链烃基，非限制性地包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、异戊烯、正己烯等；亚链烯基指的是二价链烯基；炔基指的是由一个或两个以上碳-碳参键组成的不饱和的直链或支链烃基，非限制性地包括乙炔基、丙炔、异丙炔、丁炔、异丁炔、叔丁炔、戊炔、己炔；亚炔基指的是二价炔基；环烷基指全部为碳的单环或稠合的环(稠合环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，环烷基的实例非限制性地包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环辛烷、环庚二烯和环庚三烯等；烷氧基指的是通过氧键连接的烷基或环烷基；芳氧基表示-O-芳基和-O-杂芳基，包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物；取代的苯基指的是被一个或两个以上取代基取代的苯基，其中取代基非限制性地包括C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、羟基、羧基、过氧羟基、脲基、氨基甲酰基、氨甲酰基、羰基、氨基、羟氨基、甲酰氨基、甲酰基、脒基、氰基、氰氨基、异氰基、异氰酸基、重氮基、叠氮基、肼基、三氮烷基、次氮基、硝基、亚硝基、异亚硝基、亚硝氨基、亚氨基、亚硝亚氨基、氧代、C1-C6烷硫基、磺氨基、氨磺酰基、亚氧硫基、巯基、亚硫酰基、磺基、磺酰基、硫代烷氧基、氰硫基、异氰硫基、硫代甲酰氨基、卤代、卤代烷基、亚氯氧基、氯氧基、高氯酸基、三氟甲基、亚碘酰基、碘酰基、膦基、氧膦基、二氧磷基、膦酰基、胂基、硒烷基、乙硅烷基，甲硅烷氧基、甲硅烷基、亚甲硅烷基和碳环及杂环部分；“芳基”指的是有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制性地包括苯基、苄基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等；芳基可以是取代的或未取代的；当被取代时优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等；“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂芳基非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；杂芳基可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等；杂脂环基表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子选自N、O或S(O)m的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂脂环基非限制性地包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等；杂脂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包括卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；卤素原子指氟、氯、溴或碘基团；三卤烷基表示-CX3基团，其中X是如上定义的卤素原子；脂肪环表示3到9个碳原子组成的环状基团，环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；脂肪环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等。杂环表示在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子选自N、O或S(O)m的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂环非限制性地包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌嗪等；杂环可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂环可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包括卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；芳环表示有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制性地包括苯、萘、蒽、菲等；芳环可以是取代的或未取代的；当被取代时优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等；杂芳环表示表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂芳环非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；杂芳环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，独立地选自(不局限于)卤素原子、硝基、氰基、三卤烷基、酰基、杂脂环基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基等。本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物或两者以上的混合物。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或等排物中的一种或两者以上的混合物。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的酸式盐非限制性地包括醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱所成的盐如二环己胺盐、N-甲基-D葡糖胺盐，与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。优选地，含碱性氮基团可被下述试剂季铵化，非限制性地包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苯基溴化物。作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，前药指的是本发明化合物的衍生物，在表现其药理学效用之前需要经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂如增强水溶解性，或减少副作用如毒性的物质配制而成。前药可由本发明化合物用常规方法制备而成，见BURGER′SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGCHEMISTRY，第5版，Vol.1，pp.172-178，949-982(1995)。在本发明中，等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特性的元素、官能团、取代基、分子或离子。例如，四唑是羧酸的等排物，因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分子式。典型地，两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、粘性和热传导性。然而，因为外部轨道可以不同地杂化，故某些性质可能会不同：偶极力矩、极性、极化作用、大小和形状。等排物包括生物等排物。生物等排物之间，除了物理的相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。在本发明中，代谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。本发明提供了1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物在制备钙离子通道抑制剂药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。本发明还提供了1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物在制备调节钙体内稳态、治疗心血管疾病、脑血管疾病或治疗痴呆药物中的应用。其中，所述痴呆优选为阿尔茨海默病或血管性痴呆。在本发明的实施例中，发明人利用膜片钳技术及高内涵筛选分析仪检测了1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物对L-型Ca2+通道阻滞活性。实验结果表明，1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物对L-型Ca2+通道普遍具有较强的阻滞活性，且其活性优于阳性对照药物Nifedipine和Nimodipine。在本发明的实施例中，发明人检测了1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。实验结果表明，1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性。综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有双重活性。根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R为芳基或杂芳基时，芳基或杂芳基的环上任意位置被卤素原子、羟基、氰基、烷基、环烷基、链烯基、炔基等取代基取代或成环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。其中，烷基、环烷基、链烯基、炔基上的任意位置也可被取代基取代或其任意-CH2-被置换。根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R1为氢、羟基、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基时，C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R2为氢、卤素原子、硝基、氨基、羟基、三卤烷基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基时，C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R3为氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基时，C1-C8烷基或C3-C8环烷基上的任意位置被取代基取代或其任意-CH2-被置换，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基X为-O-或-NR7-时，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。其中，R7为氢、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。本发明还提供了一种药物组合物，其包含1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物、药学上可接受的等价物或其混合物以及药学上可接受的载体。本发明通式化合物可经过以下路线合成：具体实施方式本发明公开了5-氨基-1，4-二氢-1，8-萘啶衍生物及其药物组合物和用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明实施例中所制备的化合物如下：化合物1：5-氨基-7-乙基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸甲酯，如S1所示。化合物2：5-氨基-7-乙基-4-(3-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，如S2所示。化合物3：5-氨基-7-乙基-4-(2，3二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸甲酯，如S3所示。化合物4：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-2-甲基-6-乙基-7-丙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸甲酯，如S4所示。化合物5：5-氨基-7-乙基-2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，如S5所示。化合物6：5-氨基-6-乙基-2-甲基-4-(4-氟苯基)-7-丙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，如S6所示。化合物7：5-氨基-4-(2-氯苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸异丙酯，如S7所示。化合物8：5-氨基-4-(2-氟苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸异丙酯，如S8所示。化合物9：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-6-乙基-2-甲基-7-丙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸异丙酯，如S9所示。化合物10：5-氨基-4-(2-氯苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸烯丙酯，如S10所示。化合物11：5-氨基-4-(2-氯苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-2-甲氧基乙酯，如S11所示。化合物12：5-氨基-4-(2-氟苯基)-6-乙基-2-甲基-7-丙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸烯丙酯，如S12所示。化合物13：5-氨基-4-(3-硝基苯基)-6-乙基-2-甲基-7-丙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-2，2，2-三氟乙酯，如S13所示。化合物14：5-氨基-4-(2-氟苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-2，2，2-三氟乙酯，如S14所示。化合物15：5-氨基-4-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-乙酯，如S15所示。化合物16：5-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-乙酯，如S16所示。化合物17：5-氨基-4-(3-氟苯基)-2，6-二乙基-7-丙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-甲酯，如S17所示。化合物18：5-氨基-4-(2-氯苯基)-2-三氟甲基-6-甲基-7-乙基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-乙酯，如S18所示。化合物19：5-氨基-4-(3-三氟甲基苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-乙酯，如S19所示。化合物20：5-氨基-4-(3-氟苯基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-炔丙酯，如S20所示。化合物21：5-氨基-4-苯基-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-环丙甲基酯，如S21所示。化合物22：5-氨基-4-苯基-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-氰乙基酯，如S22所示。化合物23：5-氨基-4-(嘧啶-5-基)-7-乙基-2，6-二甲基-1，4-2H-1，8-萘啶-3-羧酸-异丙酯，如S23所示实施例1：化合物S1的合成步骤1原料A的合成将丙二腈6.64g(10.06mmol)及4.63g无水乙醇(10.06mmol)混合，在反应瓶中室温搅拌均匀后，在冰浴下加入盐酸的乙醚溶液(10.39mmol)，升至室温搅拌3h后有大量固体析出，置于冰箱冷藏过夜，过滤，洗涤，干燥即得A(12.1g)，收率80.4％，ESI-MS：113.1[M+H]+。步骤2化合物C1的合成将乙酰乙酸甲酯(13.0g，0.1mol)与醋酐(7.5g，0.073mol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.8mL)，再加入3-硝基苯甲醛(16.1g，0.11mol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加入95％乙醇100mL，搅拌均匀，冰箱冷藏1h后，过滤，固体干燥即得产品C120.1g收率80.7％。ESI-MS：250.2[M+H]+。步骤3中间体D1的合成将A(2.2g，0.015mol)，醋酸铵(3.3g，0.043mol)及10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C1(3.5g，0.014mol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D1(2.4g)，收率54.5％。ESI-MS：313.4[M-H]-。步骤4将中间体D1(110mg，0.35mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮(90.35mg，1.05mmol)和AlCl3(85mg0.63mmol)，氮气保护下，微波(MW＝200W)反应30min，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S1黄色固体58.6mg，收率40％。ESI-MS[M+H]+＝383.1。1HNMR(400HZCDCl3)：δ1.20(3H，m)，1.94(3H，s)，2.71(2H，m)，2.51(3H，s)，3.62(3H，s)，5.44(2H，s)，7.56(1H，t，J＝8.0)，7.76(1H，d，J＝2.0)，8.05(1H，dd，J＝1.2，8.0)，8.38(1H，s).实施例2：化合物S2的合成步骤1化合物C2的合成将3-甲氧基苯甲醛(27.2g，0.2mol)、乙酰乙酸乙酯(26.1g，0.2mol)、催化量哌啶(0.85g，0.01mol)、醋酸(0.6g，0.01mol)及甲苯100mL加入反应瓶中回流反应4h，TLC检测反应结束后，加入乙酸乙酯稀释反应液，同时加适量水，进行萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，50×3，有机层污水Na2SO4干燥，即得油状物产品C239.7g收率80％。ESI-MS：249.2[M+H]+。步骤2中间体D2的合成将A(2.2g，0.015mol)，醋酸铵(3.3g，0.043mol)及10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C2(3.47g，0.014mol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D2(2.1g)，收率47.7％。ESI-MS：312.4[M-H]-。步骤3将中间体D2(110mg，0.35mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮(90mg，1.05mmol)和AlCl3(85mg0.63mmol)，氮气保护下，加热回流反应，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S2黄色固体59.2mg，收率44％。ESI-MS[M+H]+＝382.1。1HNMR(400HzCDCl3)：1.21(6H，m)，1.90(3H，m)，2.33(3H，s)，2.68(2H，m)，3.69(3H，s)，4.06(2H，m)，5.18(1H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.6，8.0)，6.86(1H，t，J＝8.0)，7.02(1H，s)，7.14(1H，t，J＝8.0).实施例3：化合物S3的合成步骤1化合物C3的合成将乙酰乙酸甲酯(13.0g，0.1mol)与醋酐(7.5g，0.073mol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.8mL)，再加入2，3-二氯苯甲醛(18.9g，0.11mol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加入95％乙醇100mL，搅拌均匀，冰箱冷藏1h后，过滤，固体干燥即得产品C323.5g收率86.1％。ESI-MS：274.2[M+H]+。步骤2中间体D3的合成将A(2.2g，0.015mol)，醋酸铵(3.3g，0.043mol)及10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C3(2.7g，0.01mol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D3(2.1g)，收率63.6％。ESI-MS：337.2[M-H]-。步骤3将中间体D3(120mg，0.35mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮(90mg，1.05mmol)和AlCl3(85mg0.63mmol)，氮气保护下，加热回流反应，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S3，黄色固体36.8mg，收率25.9％。ESI-MS[M+H]+＝406.0。1HNMR(400Hz，CDCl3)：1.21(3H，m)，1.97(3H，s)，2.46(3H，s)，2.66(2H，m)，3.64(3H，s)，4.51(2H，s)，5.15(1H，s)，7.11(1H，t，J＝8.0)，7.28(1H，dd，J＝1.6，8.0)，7.40(1H，dd，J＝1.6，8.0).实施例4：化合物S4的合成将中间体D1(100mg，0.32mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入4-庚酮(75mg，0.64mmol)和AlCl3(85mg0.63mmol)，氮气保护下，回流反应，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)，分离得到产品S4黄色固体17.4mg，收率13％。ESI-MS[M+H]+＝411.3。1HNMR(400HzCDCl3)：1.02(3H，t，J＝7.2)，1.09(3H，t，J＝7.2)，1.65(2H，m)，2.44(3H，s)，2.59(2H，m)，2.65(2H，m)，3.69(3H，s)，4.48(2H，s)，5.15(1H，s)，7.44(1H，t，J＝8.0)，7.67(1H，d，J＝2.0)，8.06(1H，dd，J＝1.2，8.0)，8.21(1H，d，J＝2.0).实施例5：化合物S5的合成步骤1化合物C5的合成将3-氯苯甲醛(3.0g，0.02mol)、乙酰乙酸乙酯(2.8g，0.02mol)催化量哌啶8d、醋酸0.5mL)及甲苯15mL加入反应瓶中回流过夜反应，TLC监测反应结束，加水5mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品C1淡黄色油状物4.9g，收率94％。ESI-MS：253.2[M+H]+。步骤2中间体D5的合成将A(2.9g，0.019mol)，醋酸铵(4.5g，0.058mol)、C5(4.9g，0.019mol)及150mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应45min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D5(1.0g)，收率16％。ESI-MS：316.2[M-H]-。步骤4将中间体D5(220mg，0.69mmol)溶于1，2-二氯乙烷30mL中，向其中加入4，4-二甲基环己酮(120mg，1.38mmol)和AlCl3(190mg1.43mmol)，氮气保护下，加热回流反应，过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S5黄色油状物124.3mg，收率46.6％。ESI-MS[M+H]+＝386.2。1HNMR(400HzDMSO-d6)：1.10(3H，m)，1.19(3H，m)，1.89(3H，s)，2.54(2H，m)，2.30(3H，s)，3.98(2H，m)，5.04(1H，s)，5.41(2H，m)，7.12(1H，m)，7.19(2H，t，J＝2)，7.42(1H，s).实施例6：化合物S6的合成步骤1化合物C6的合成将乙酰乙酸甲酯(6.5g，0.05mol)与醋酐(3.8g，0.036mol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.4mL)，再加入4-氟苯甲醛(6.2g，0.05mol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加入少量水淬灭反应，加入二氯甲烷50mL，分离有机层，有机层水洗，干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)即得产品C610.1g收率85.6％。ESI-MS：237.2[M+H]+。步骤2中间体D6的合成将A(2.2g，0.015mol)，醋酸铵(3.3g，0.043mol)、C6(3.5g，0.014mol)及40mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D6(1.4g)，收率33.3％。ESI-MS：313.4[M-H]-。步骤3将中间体D6(220mg，0.69mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮(120mg，1.38mmol)和AlCl3(190mg1.43mmol)，氮气保护下，回流反应，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)，分离得到产品S6黄色固体124.3mg，收率46.6％。ESI-MS：398.2[M+H]+。1HNMR(400HzDMSO-d6)：0.95(6H，m)，1.18(3H，m)，1.68(2H，m)，2.29(3H，s)，2.48(4H，m)，3.97(2H，m)，5.02(1H，s)，5.32(2H，s)，7.00(2H，m)，7.33(2H，m)，9.13(1H，s).实施例7：化合物S7的合成步骤1化合物C7的合成将2-氯苯甲醛(2.8g，0.02mol)、乙酰乙酸异丙酯(2.88g，0.02mol)、催化量的哌啶0.5mL、醋酸0.5mL及甲苯20mL加入反应瓶中加热回流反应，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C7淡黄色油状物4.8g，收率91％。ESI-MS：267.1[M+H]+。步骤2中间体D7的合成将A(2.7g，0.018mol)，醋酸铵(4.2g，0.054mol)及20mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C7(4.8g，0.018mol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D7(2.0g)，收率34％。ESI-MS：330.1[M-H]-。步骤3将中间体D7(331mg，1mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮(129mg，1.5mmol)和AlCl3(200mg，1.5mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S7黄色固体188.1mg，收率47％。ESI-MS[M+H]+＝400.0。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.27-7.55(4H，m)，6.86(1H，s)，5.43(1H，s)，4.87(1H，m)，4.10(2H，s)，2.65-2.78(2H，m)，2.36(3H，s)，1.95(3H，s)，1.15-1.42(6H，m)，1.00-1.09(3H，m).实施例8：化合物S8的合成步骤1化合物C8的合成将2-氟苯甲醛(1.24g，0.01mol)、乙酰乙酸异丙酯(1.44g，0.01mol)、催化量的哌啶0.25mL、醋酸0.25mL及甲苯20mL加入反应瓶中加热回流反应，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C8淡黄色油状物1.4g，收率56％。ESI-MS：267.1[M+H]+。步骤2中间体D8的合成将A(0.83g，5.6mmol)，醋酸铵(1.3g，16.8mmol)及15mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C8(1.4g，5.6mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D8(0.63g)，收率36％。ESI-MS：314.1[M-H]-。步骤3将中间体D8(261mg，0.83mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮(107mg，1.25mmol)和AlCl3(166mg，1.25mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S8黄色固体153mg，收率48％。ESI-MS[M+H]+＝384.3。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.74(1H，s)，6.90-7.40(4H，m)，5.33(1H，s)，4.91-4.96(1H，m)，4.14(2H，s)，2.60-2.68(2H，m)，2.48(3H，s)，1.96(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝7.6Hz)，1.02(3H，d，J＝6.4Hz).实施例9：化合物S9的合成步骤1化合物C9的合成将3-硝基苯甲醛(1.51g，0.01mol)、乙酰乙酸异丙酯(1.44g，0.01mol)、催化量的哌啶0.25mL、醋酸0.25mL及甲苯20mL加入反应瓶中加热回流反应，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品C9淡黄色油状物2.77g，收率：定量。ESI-MS：278.1[M+H]+。步骤2中间体D9的合成将A(1.49g，10mmol)，醋酸铵(2.31g，30mmol)及15mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C9(2.77g，10mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D9(1.92g)，收率56％。ESI-MS：341.1[M-H]-。步骤3将中间体D9(342mg，1mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入4-庚酮0.6mL和AlCl3(200mg，1.5mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S9黄色固体198mg，收率45％。ESI-MS[M+H]+＝439.3。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.24(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.05(1H，s)，5.15(1H，s)，5.00-5.06(1H，m)，4.11(2H，s)，2.30-2.53(4H，m)，2.42(3H，s)，1.65-1.71(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.0Hz)，1.20(3H，d，J＝6.4Hz)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz)。实施例10：化合物S10的合成步骤1化合物C10的合成将2-氯苯甲醛(2.8g，0.02mol)、乙酰乙酸烯丙酯(2.84g，0.02mol)、催化量的哌啶0.5ml、醋酸0.5ml及甲苯20ml加入反应瓶中加热回流反应，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品C10淡黄色油状物5.28g，收率：定量。步骤2中间体D10的合成将A(1.49g，10mmol)，醋酸铵(2.31g，30mmol)及15ml甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C10(2.64g，1Ommol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D10(1.33g)，收率40％。ESI-MS：328.1[M-H]-。步骤3将中间体D10(329mg，1mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮1mL和AlCl3(200mg，1.5mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S10黄色固体303mg，收率76％。ESI-MS[M+H]+＝398.2。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，6.70(1H，s)，5.86-5.93(1H，m)，5.47(1H，s)，5.13(1H，s)，5.08-5.12(1H，m)，4.57-4.60(2H，m)，4.50(2H，s)，2.58-2.72(2H，m)，2.46(3H，s)，1.96(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).实施例11：化合物S11的合成步骤1化合物C11的合成将2-氯苯甲醛(2.8g，0.02mol)、乙酰乙酸甲氧基乙酯(3.2g，0.02mol)、催化量的哌啶0.5ml、醋酸0.5ml及甲苯20ml加入反应瓶中加热回流反应，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品C11淡黄色油状物5.1g，收率：定量。ESI-MS：283.1[M+H]+。步骤2中间体D5的合成将A(2.69g，18.1mmol)，醋酸铵(4.19g，54.3mmol)及15ml甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C11(5.1g，18.1mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D11(3.31g)，收率53％。ESI-MS：348.1[M-H]-。步骤3将中间体D11(280mg，0.81mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮1mL和AlCl3(160mg，1.2mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S11黄色固体223mg，收率66％。ESI-MS[M+H]+＝416.2。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，6.70(1H，s)，5.46(1H，s)，4.51(2H，s)，4.15-4.28(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.33(3H，s)，2.48-2.59(2H，m)，2.45(3H，s)，1.96(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).实施例12：化合物S12的合成步骤1化合物C12的合成将2-氟苯甲醛(0.62g，5mmol)、乙酰乙酸烯丙酯(0.71g，5mmol)、催化量的哌啶0.25ml、醋酸0.25ml及甲苯10ml加入反应瓶中加热回流反应，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品C12淡黄色油状物2g，收率：定量。ESI-MS：249.1[M+H]+。步骤2中间体D12的合成将A(1.2g，8.1mmol)，醋酸铵(1.87g，24.3mmol)及20ml甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C12(2.64g，10mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D12(1.6g)，收率63％。ESI-MS：312.1[M-H]-。步骤3将中间体D12(313mg，1mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入4-庚酮1mL和AlCl3(200mg，1.5mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S12黄色固体213mg，收率52％。ESI-MS[M+H]+＝410.3。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.39(1H，t，J＝6.8Hz)，7.11-7.16(1H，m)，6.69-7.10(2H，m)，6.76(1H，s)，5.83-5.93(1H，m)，5.38(1H，s)，5.14-5.17(1H，m)，5.12(1H，s)，4.51-4.58(2H，m)，4.37(2H，s)，2.50-2.58(3H，m)，2.47(3H，s)，2.28-2.38(1H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.2Hz)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz).实施例13：化合物S13的合成步骤1化合物B13的合成将2，2，6-三甲基-1，3-二恶英-4-酮(7.1g，0.05mol)和2，2，2-三氟乙醇(10g，0.1mol)溶于二甲苯(60mL)中，加热至90℃，反应搅拌过夜，待反应完全后，冷却至室温直接用于下一步。步骤2化合物C13的合成将3-硝基苯甲醛(2.5g，16.7mmol)、乙酰乙酸-2，2，2-三氟乙酯(约16.7mmol)、催化量的哌啶0.5ml、醋酸0.5ml及甲苯20ml加入反应瓶中至90℃，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C13淡黄色油状物1.0g，两步收率19％。ESI-MS：318.1[M+H]+。步骤3中间体D13的合成将A(0.47g，3.15mmol)，醋酸铵(0.73g，9.45mmol)及20ml甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C13(1.0g，3.15mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D13(0.83g)，收率69％。ESI-MS：381.1[M-H]-。步骤4将中间体D13(357mg，0.93mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入4-庚酮1mL和AlCl3(186mg，1.4mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S13黄色固体267mg，收率60％。ESI-MS[M+H]+＝479.3。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.18(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，s)，5.12(1H，s)，4.40-4.52(2H，m)，4.09(2H，s)，2.50-2.63(3H，m)，2.44(3H，s)，2.32-2.40(1H，m)，1.66-1.73(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.03(3H，t，J＝7.6Hz).实施例14：化合物S14的合成步骤1化合物C14的合成将2-氟苯甲醛(2.07g，16.7mmol)、乙酰乙酸-2，2，2-三氟乙酯(约16.7mmol)、催化量的哌啶0.5mL、醋酸0.5mL及甲苯20mL加入反应瓶中至90℃，TLC监测反应结束，加水10mL，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相依次用饱和NaHSO3、NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C14淡黄色油状物0.93g，两步收率19％。ESI-MS：291.1[M+H]+。步骤2中间体D14的合成将A(0.48g，3.2mmol)，醋酸铵(0.74g，9.6mmol)及20mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C14(0.93g，3.2mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D14(0.63g)，收率56％。ESI-MS：354.1[M-H]-。步骤3将中间体D14(264mg，0.74mmol)溶于1，2-二氯乙烷10mL中，向其中加入3-戊酮1.0mL和AlCl3(148mg，1.11mmol)，氮气保护下，加热回流反应过夜，TLC监测原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(15mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S14黄色固体152mg，收率49％。ESI-MS[M+H]+＝424.2。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.37(1H，td，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz)，7.13-7.19(1H，m)，6.97-7.08(2H，m)，6.94(1H，s)，5.34(1H，s)，4.36-4.43(2H，m)，4.35(2H，s)，2.59-2.70(2H，m)，2.48(3H，s)，1.98(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).实施例15：化合物S15的合成步骤1五氟苯甲醛(500mg，2.55mmol)，乙酰乙酸乙酯(431mg，3.32mmol)，中间体A(383mg，2.55mmol)和醋酸铵(256mg，3.32mmol)置于圆底烧瓶中，加入30mL甲醇溶解，加热回流下搅拌5h，冷却至室温，在真空下浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到黄色油状物的目标中间体D15，102mg，收率11％。ESI-MS(m/z)：374.0[M+H]+，396.6[M+Na]+。步骤2将中间体D15(80mg，0.214mmol)置于微波反应管中，用3mL1，2-二氯乙烷溶解，向其中加入3-戊酮(110mg，1.287mmol)和三氯化铝(85.5mg，0.643mmol)，置于微波反应器中进行反应，温度T＝100℃，时间t＝3h，TLC监测原料反应完全后，停止反应，冷却至室温后，倒入THF∶H2O＝1∶1溶液(10mL)中，搅拌下滴加10％NaOH水溶液至PH＞7，混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，分离得到产品S15黄色油状物24mg，收率25％。ESI-MS(m/z)：442[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.54(1H，s)，5.55(1H，s)，4.99(2H，s)，3.94(2H，m)，2.54(2H，m)，2.31(3H，s)，1.90(3H，s)，1.11(6H，t，J＝7.2Hz).实施例16：化合物S16的合成步骤1称取2-甲氧基苯甲醛(6.8g，0.05mmol)溶于甲苯(20mL)中，向其中加入哌啶(3.1mL)，乙酰乙酸乙酯(8.4g，0.06mmol)和醋酸(6.2mL)，加热回流过夜，真空下浓缩，浓缩液中加入水10mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C16，黄色油状物8.6g，收率68.7％。步骤2将A(2.2g，14.6mmol)，醋酸铵(3.3g，42.8mmol)及20mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C16(3.5g，14.1mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体D16(1.1g)，收率27％。步骤3参照实施例15中S15的合成方法，利用中间体D16(80mg，0.256mmol)，3-戊酮(132mg，1.53mmol)和三氯化铝(68mg，0.511mmol)进行微波反应，得到目标产品S16黄色固体28mg，收率29％。ESI-MS(m/z)：382[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(1H，m)，7.15(1H，m)，6.88(1H，m)，5.47(1H，s)，4.89(2H，brs)，4.02(2H，m)，3.99(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，1.95(3H，s)，1.15(6H，m).实施例17：化合物S17的合成步骤1参照实施例15中D15的合成方法，3-氟苯甲醛(1.5g，0.012mol)，丙酰乙酸甲酯(2.04g，0.015mol)，中间体A(1.8g，0.012mol)和醋酸铵(1.1g，0.014mol)反应得到目标中间体D17，黄色固体365mg，收率11％。步骤2参照实施例15中S15的合成方法，利用中间体D17(150mg，0.5mmol)，4-庚酮(510mg，5.0mmol)和三氯化铝(133mg，1.0mmol)进行微波反应，得到目标产品S17黄色固体11mg，收率6％。ESI-MS(m/z)：398[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.19(1H，s)，7.24-7.18(1H，m)，7.14-7.09(2H，m)，6.92-6.87(1H，m)，5.46(2H，brs)，5.08(1H，s)，3.55(3H，s)，2.82-2.75(1H，m)，2.74-2.60(1H，m)，2.49-2.30(4H，m)，1.61-1.52(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.2Hz)，0.95-0.92(6H，m).实施例18：化合物S18的合成步骤1参照实施例15中D15的合成方法，2-氯苯甲醛(1.4g，0.01mol)，三氟乙酰乙酸乙酯(2.4g，0.013mol)，中间体A(1.5g，0.01mol)和醋酸铵(0.92g，0.012mol)反应得到目标中间体D18，黄色固体430mg，收率12％。步骤2参照实施例15中S15的合成方法，利用中间体D18(120mg，0.323mmol)，3-戊酮(167mg，1.941mmol)和三氯化铝(85.9mg，0.646mmol)进行微波反应，得到目标产品S18黄色固体51mg，收率36％。ESI-MS(m/z)：440[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.52(1H，brs)，7.41-7.35(2H，m)，7.29(1H，t，J＝7.2Hz)，7.23-7.19(1H，m)，5.36(1H，s)，5.23(2H，brs)，4.01-3.97(2H，m)，2.58-2.55(2H，m)，1.88(3H，s)，1.10-1.09(6H，m).实施例19：化合物S19的合成步骤1化合物C19的合成乙酰乙酸乙酯(1.95g，0.015mol)，溶于30mL甲苯中，同时加入间三氟苯甲醛(2.61g，0.015mol)，在搅拌的的过程中缓慢滴加2滴哌啶，搅拌2min，随后缓慢滴加2滴醋酸，继续搅拌，有大量白色烟雾产生，待反应平稳后，将上述反应体系至于95℃油浴中加热回流，TLC检测，4h后停止反应，冷却、并将反应溶剂于旋转蒸发仪上蒸干，粗品经硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为20∶1-10∶1的梯度进行洗脱，得到淡黄色油状化合物C19(3.0g)，收率70％。步骤2中间体D19的合成将A(2.35g，0.015mol)置于100mL反应瓶中，加入30mL甲醇，然后加入醋酸铵(3.0g，0.038mol)，于80℃油浴中加热回流，搅拌0.5h后，停止搅拌，向该体系中加入C19(3.0g，0.01mol)，继续回流搅拌，TLC检测，1h后停止反应，冷却，并将反应溶剂于旋转蒸发仪上蒸干，粗品经硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-2∶1的梯度进行洗脱，得到白色固体化合物D19(2g)，收率35％。步骤3将D19(70mg，0.20mmol)溶于15mL的1，2-二氯乙烷中，加入3-戊酮(100mg，1.2mmol)，然后加入三氯化铝(40mg，0.3mmol)，上述体系于95℃油浴中加热回流搅拌，TLC检测，48h后停止反应，冷却，将上述反应液倒于30mL的四氢呋喃/水＝1∶1的混合溶液中，缓慢滴加10％的NaOH溶液调节PH＞7.0，搅拌0.5h后，两相分层，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为6∶1-4∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S19，35mg，收率39.3％。ESI-MS[M+H]+＝420.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29(6H，m)，1.99(3H，s)，2.41(3H，s)，2.66(2H，m)，4.01(2H，s)，4.13(2H，m)，5.10(1H，s)，6.22(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，s).实施例20：化合物S20的合成步骤1.称量2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮(5.4g，0.037mol)，溶于60mL二甲苯中，然后缓慢滴加丙炔醇(2.76g，0.049mol)，将上述体系至于115℃油浴中加热回流，TLC检测，4h后停止反应，冷却，并将反应溶剂于旋转蒸发仪上蒸干，粗品经硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为40∶1-20∶1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物B20(4.11g)，收率77.4％，ESI-MS[M+H]+＝141.1。步骤2.称量化合物B20(2.2g，0.015mol)，溶于30mL甲苯中，同时加入间氟苯甲醛(1.94g，0.015mol)，在搅拌的的过程中缓慢滴加2滴哌啶，搅拌2min，随后缓慢滴加2滴醋酸，继续搅拌，有大量白色烟雾产生，待反应平稳后，将上述反应体系至于95℃油浴中加热回流，TLC检测，4h后停止反应，冷却、并将反应溶剂于旋转蒸发仪上蒸干，粗品经硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为20∶1-10∶1的梯度进行洗脱，得到淡黄色油状化合物C20(2.078g)，收率54％。步骤3.将化合物A(1.5g，0.01mol)置于100mL反应瓶中，加入75mL甲醇，然后加入醋酸铵(1.6g，0.01mol)，于80℃油浴中加热回流，搅拌0.5h后，停止搅拌，向该体系中加入上述制得化合物C20(2.1g，0.01mol)，继续回流搅拌，TLC检测，1h后停止反应，冷却，并将反应溶剂于旋转蒸发仪上蒸干，粗品经硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为4∶1-2∶1的梯度进行洗脱，得到白色固体化合物D20(1.34g)，收率43％。步骤4.将上述制得的化合物D20(260mg，0.8mmol)溶于15mL的1，2-二氯乙烷中，加入3-戊酮(345mg，4.2mmol)，三氯化铝(319mg，2.5mmol)，上述体系于95℃油浴中加热回流搅拌，TLC检测，48h后停止反应，冷却，将上述反应液倒于30mL的四氢呋喃/水＝1∶1的混合溶液中，缓慢滴加10％的NaOH溶液调节PH＞7.0，搅拌0.5h后，两相分层，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后，硅胶柱层析色谱进行分离，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为6∶1-4∶1的梯度进行洗脱，得到化合物S20，90mg，收率30％。ESI-MS[M+H]+＝380.2；ESI-MS[M-H]-＝378.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.99(3H，s)，2.42(3H，s)，2.47(1H，m)，2.68(2H，m)，4.04(2H，s)，4.70(2H，m)，5.07(1H，s)，6.69(1H，m)，6.87(1H，m)，7.07(1H，m)，7.20(1H，m).实施例21：化合物S21的合成步骤1化合物C21的合成将乙酰乙酸环丙甲基酯(15.6g，0.1mol)与醋酐(7.5g，0.073mol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.8mL)，加入苯甲醛(11.6g，0.11mol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C21淡黄色油状物10.98g，收率45％。步骤2中间体D21的合成将A(1.24g，8.4mmol)，醋酸铵(1.94g，25.2mmol)及10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C21(2.04g，84mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D21(0.71g)，收率56％。步骤3准确称取D21(280mg，0.91mmol)，溶于10mL1，2-二氯乙烷溶液中，搅拌溶解，然后缓慢滴加3-戊酮(117mg，1.36mmol)，加入AlCl3(181mg，1.36mmol)。加热至回流反应12h，TLC检测无原料，冷却。加入THF∶H2O＝1∶1水溶液10mL稀释。滴加1mol/LNaOH水溶液调节PH至碱性，室温搅拌30min，二氯甲烷萃取20mL×3，合并有机层，干燥，柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～40∶1，得到淡黄色固体50mg，收率14.66％。ESI-MS：378.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(2H，m)，1.24(6H，m)，1.64(2H，m)，1.98(3H，s)，2.11(2H，m)，2.68(3H，s)，2.70(1H，m)，4.21(2H，m)，4.97(1H，m)，7.19(1H，m)，7.28(2H，m)，7.36(2H，m)。实施例22：化合物S22的合成步骤1化合物C22的合成将乙酰乙酸氰基乙酯(15.5g，0.1mol)与醋酐(7.5g，0.073mol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.8mL)，再加入苯甲醛(11.6g，0.11mol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C22淡黄色油状物18.96g，收率50.4％。步骤2中间体D22的合成将A(1.24g，8.4mmol)，醋酸铵(1.94g，25.2mmol)及10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C22(2.04g，84mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D22(0.71g)，收率56％。步骤3准确称取D22(308mg，1mmol)，溶于10mL1，2-二氯乙烷溶液中，搅拌溶解，然后缓慢滴加3-戊酮(129mg，1.5mmol)，加入AlCl3(200mg，1.5mmol)。加热至回流反应12h，TLC检测无原料，冷却。加入THF∶H2O＝1∶1水溶液10mL稀释。滴加1mol/LNaOH水溶液调节PH至碱性，室温搅拌30min，二氯甲烷萃取20mL×3，合并有机层，干燥，柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1，得到淡黄色固体S22(30mg)，收率7.98％。ESI-MS：377.0[M+H]+；375.0[M-H]-。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.90(3H，s)，2.33(3H，s)，2.54(2H，m)，2.88(2H，m)，4.13(2H，m)，5.01(1H，s)，5.25(2H，s)，7.08(1H，m)，7.18(2H，t，J＝7.6Hz)，7.32(2H，d，J＝7.2Hz)，9.27(1H，s)。实施例23：化合物S23的合成步骤1化合物C23的合成将乙酰乙酸异丙酯(0.72g，5mmol)与醋酐(0.1g，0，9mmol)混合，在冰浴搅拌下加入硫酸(0.01mL)，加入嘧啶-5-甲醛(0.54g，5mmol)，固体缓慢溶解，搅拌1h后，TLC监测反应结束，加水5mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，分离得到产品C23淡黄色油状物0.88g，收率75％。步骤2中间体D23的合成将A(0.56g，3.7mmol)，醋酸铵(0.87g，11.1mmol)及10mL甲醇加入反应瓶中，搅拌，回流反应30min，加入C23(0.88g，3.7mmol)，继续回流30min，TLC检测，反应完全，真空下浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得黄色固体粉末D23(0.53g)，收率47％。步骤3准确称取D23(125mg，0.42mmol)，溶于10mL1，2-二氯乙烷溶液中，搅拌溶解，然后缓慢滴加3-戊酮(36mg，0.42mmol)，加入AlCl3(84mg，0.63mmol)。微波98℃反应2h，TLC检测无原料，冷却。加入THF∶H2O＝1∶1水溶液10mL稀释。滴加1mol/LNaOH水溶液调节PH至碱性，室温搅拌30min，二氯甲烷萃取20mL×3，合并有机层，干燥，柱层析，石油醚∶丙酮＝10∶1～3∶1，得到淡黄色固体53.4mg，收率65.91％。ESI-MS：368.3[M+H]+；366.0：[M-H]-。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝6.8Hz)，1.22(6H，m)，2.01(3H，s)，2.42(3H，s)，2.68(2H，m)，4.02(2H，s)，5.02(1H，s)，5.05(1H，m)，8.70(2H，s)，9.03(1H，s)。实施例24：利用高内涵筛选分析仪检测化合物对L-型Ca2+通道阻滞活性利用高内涵筛选分析仪(HCS)平台，实时荧光法测定化合物(@10μM，@50μM)对KCl诱导SH-SY5Y细胞电压门控钙离子内流抑制活性，从而评价实施例所制备的部分化合物对钙离子通道抑制活性。实验采用Fluo-4-AM钙离子探针在生理条件下，对SH-SY5Y细胞进行负载，然后利用KCl诱导电压门控钙通道开发，钙离子经细胞膜钙通道内流，与荧光探针结合产生荧光信号；于此同时，高内涵记录细胞内实时荧光信号，反映钙流自内流强度。Fluo-4-AM本身不能被激发产生荧光，当进入细胞后被胞浆内酯酶切割成Fluo-4，再与钙离子结合后，经488nm光激发产生强烈绿色荧光。KCl作为电压门控钙离子通道的激动剂：当K+达到一定浓度时，电压门控钙离子通道开放，钙离子内流进入细胞，与染料结合产生荧光。如果钙通道被化合物抑制，则进入细胞内的钙离子减少，荧光强度降低，降低程度与化合物对钙离子通道的抑制程度相关。L型钙离子通道属于电压门控钙离子通道。本实验中采用的SH-SY5Y细胞，其细胞膜表面电压门控钙离子通道以L-型为主，故KCl诱导产生的钙流信号大多为L-型钙通道信号。材料与仪器：1640+10％FBS+1％P/S培养液、胰酶均购自Gibico。SH-SY5Y细胞来自南京医科大学细胞生物学研究室。Fluo-4DirectTMCalciumAssayKits：购自Invitrogen，货号F10471。高内涵筛选分析仪(HCS)：MolecularDevices公司，型号：Imagexpress。96孔黑板：Corning3603。KCL无机试剂(分析纯)：购自sigma，使用时配制成1M储液，使用时候稀释成250mM应用液。实验步骤染料配制过程：完全按照Fluo-4DirectTMCalciumAssayKits(Invitrogen，货号F10471)说明书配制好染料应用液，简介如下：一瓶组分A(染料固体)加入10mL组分C(缓冲液)溶解，一管组分B(Probenecid)加入1mL组分C(缓冲液)；然后向溶解好的组分A染料中加入200μL组分B即得到2×Fluo-4-AM应用液；按照与细胞孔对应的孔每孔加入100μL染料应用液到一块新的96孔板(Corning3599)并放入HCS仪器待用。2×化合物溶液配制过程：本实验测定所有化合物在高浓度50μM以及低浓度10μM时对钙通道的抑制率，具体的配药过程如下：先将所有化合物用DMSO配制成0.01M的储液，然后每个化合物用DMSO稀释成5000μM以及1000μM两个浓度，每个浓度再用1640完全培养液稀释50倍(以DMSO作为纯溶剂对照)即得到2×化合物溶液备用。细胞操作过程：将汇合度为90％左右的SH-SY5Y细胞胰酶消化，以20000个/孔接入96孔黑板中；培养24h后去掉培养液，每孔加入45μL上述不同浓度的2×化合物溶液(以DMSO作为纯溶剂对照)，每个浓度设置4个复孔，具体96孔设置如表4所示：表496孔设置设置HCS自动加样的程序，仪器自动每孔依次加入45μL完全按照说明书配置好的2×Fluo-4-AM应用液，设置参数使每孔加入染料的时间与每孔的检测所需要的时间相同，同时使所有孔加完染料所需要的时间与染料孵育的时间相同(本实验染料孵育时间为30min)设置HCS程序，按照加染料的孔的顺序，每孔依次加入(保证每孔染料孵育的时间相同)30μL浓度为250mM的KCl溶液，并实时扫描每孔的荧光强度变化，加入KCl之前扫描10个时间点的荧光强度，F1、F2、F3、...F10；加入KCl之后再扫描40个时间点的荧光强度：F11、F12、F13、...、F50。结果处理，结果见表5。取F1、F2、...F10的平均值F0，取F11、F12、F13、...F50中的最大值Fmax，记录Δ＝Fmax-F0抑制率＝100％*(Δ对照组-Δ给药组)/Δ对照组表5本发明提供的化合物对L-型Ca2+通道阻滞活性实验结果表明，本发明提供的化合物对L-型Ca2+通道有明显的阻滞活性，大部分化合物的活性优于阳性对照药物Nimodipine。实施例25：化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测样品：实施例1-22所制备的化合物材料与仪器：AmplexRRedAcetylcholine/AcetylcholinesteraseAssayKit，A12217，invitrogen；96孔黑板，Costar#3925；InfiniteM200酶标检测仪，Tecan公司。试剂盒储备液配置：一支AmplexRedreagent，ComponentA，加入200μLDMSO，ComponentB，-20℃避光保存；5×buffer，ComponentE使用时根据所需要的体积用去离子水稀释到1×，即为1×ReactionBuffer；一支hrp，ComponentC，加入1mL1×ReactionBuffer，分装后-20oC保存；5μL3.3％的H2O2，ComponentD，加入到234.1μL去离子水中，得到20mmol/L的H2O2工作液，现配现用；一支CholineOxidase，加入600μL1×ReactionBuffer，分装后-20℃保存；5mgAch-cl，Componentg，加入275μL去离子水的比例配置100mmol/LAch应用液，现称现配现用；一支AchE，加入600μL1×ReactionBuffer，分装后-20℃保存。化合物的配置：根据样品质量及分子量将化合物用DMSO配置成0.01mol/L的储液；配制100×化合物浓度：即先用DMSO将化合物储液配置成1000μmol/L、200μmol/L、40μmol/L、8μmol/L、1.6μmol/L、0.32μmol/L、0.064μmol/L的浓度梯度。4×AchE应用液的配置：根据实际需要的体积按照1：250的比例将AchE储备液用1×ReactionBuffer稀释。2×工作液的配置：根据实际需要的体积按照200μLAmplexRedreagent：100μLHorseradishperoxidas：100μLCholineOxidase：10μLAch：9590μL1×ReactionBuffer的比例将各储备液进行混合得到2×工作液。操作过程：在设计好的96孔黑板的化合物测定孔中每孔先加入48μL的1×ReactionBuffer，以每孔2μL的量加入100×化合物浓度的溶液于上述化合物测定孔中，化合物每个浓度设置2个复孔；阳性对照孔加入2μLDMSO+48μL1×ReactionBuffer，阳性验证孔直接加入100μL20mM的H2O2工作液，阴性对照孔加入2μLDMSO+98μL1×ReactionBuffer，每孔均设置两个复孔；化合物测定孔与阳性对照孔每孔加入50μL4×AchE应用液，所有的孔以每孔100μL加入2×工作液，混匀，启动酶促反应，总反应体系为200μL，这样得到的化合物终浓度分别为10μmol/L、2μmol/L、0.4μmol/L、0.08μmol/L、0.016μmol/L、0.0032μmol/L、0.00064μmol/L；室温孵育30-45min。荧光检测：在InfiniteM200酶标检测仪下检测各孔在激发波长540nm，发射波长590nm下的荧光值，参数设置gain值选择optimal。数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，按如下公式计算抑制率：求出给药浓度以10为底的对数值，以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出对应50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的IC50值。化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果见表6。表6本发明化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果实验结果表明，实施例所制备的化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性。结论：综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性，又能阻滞细胞外钙通过钙通道流入细胞的化合物，具有双重活性，具有重要的潜在治疗价值。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。